Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Гормональная заместительная терапия сопровождается увеличением риска тромбоэмболических осложнений, что не регистрируется при использовании трансдермальных форм эстрогенов. Печатать
13.08.08
Гормональная заместительная терапия (ГЗТ) способствует улучшению качества жизни пациенток с симптомами гипоэстрогении. Несмотря на полученные в последнее время доказательства в отношении того, что риск длительного использования ГЗТ превосходит ожидаемые преимущества, большое количество женщин по – прежнему продолжают прием эстроген – содержащих препаратов. В числе преимуществ ГЗТ необходимо отметить снижение риска развития остеопороза и связанных с ним переломов. С другой стороны, существуют объективные доказательства, что применение ГЗТ сопровождается повышенным риском в отношении рака молочной железы (РМЖ), тромбоэмболических осложнений (ТЭО),  ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта.
В большинстве исследований, посвященных ТЭО, пациентки получали ГЗТ изолированно эстрогенами либо в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом. В опубликованных работах, однако, не сравниваются различные схемы ГЗТ, в частности, применяемые в ряде стран Европы. Кроме того, в последнее время появились сообщения, указывающие на взаимосвязь способа введения эстрогенов с риском развития ТЭО.
Настоящий систематизированный обзор выполнен с целью оценки риска ТЭО среди пациенток, получающих ГЗТ.
Методы и ход исследования.
Произведен поиск публикаций в электронной базе данных Medline в период с 1974 по 2007 годы с использованием ключевых слов, сопряженных с ГЗТ. Дополнительно осуществлялся отбор оригинальных статей, опубликованных после 1970 г., на основании оценки литературных ссылок, указанных в работах.
На основании поиска в электронной базе данных идентифицировано 1890 публикаций. Впоследствии включены статьи, опубликованные только на английском языке. Исключались работы, не содержащие информации о ГЗТ, исследования по контрацепции и общей биологии. Далее исключены обзорные публикации и работы, в которых не оценивался риск развития ТЭО. Критериям для включения в мета – анализ соответствовали 24 исследования (9 – рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), 12 исследований типа «случай – контроль», 3 проспективных когортных исследования). Среди отобранных работ проведена оценка методологического качества исследования, что оказало влияние на включение их в анализ.
Для проведения анализа в отобранных публикациях оценивались сведения в отношении ГЗТ (путь введения и тип эстрогенов, варианты дозирования гормонов и длительность лечения) и ТЭО (идиопатический или вторичный характер, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, метод верификации диагноза ТЭО).
Результаты.
Среди описательных методологически качественных работ одно когортное и семь исследований типа «случай – контроль» соответствовали критериям включения в мета – анализ. Во всех исследованиях оценивался риск ТЭО. Эстрогены назначались перорально во всех работах, но в четырех их них – также трансдермально. Применялись различные препараты эстрогенов - 17β – эстрадиол, конъюгированные (КЭ) либо эстерифицированные эстрогены. Пациентки классифицировались, как «принимающие препараты», если они использование ГЗТ прекращено не более чем за 6 месяцев до включения в первичное исследование.
В большинстве работ в качестве конечной точки принимался впервые в жизни зарегистрированный эпизод ТЭО, без учета факторов риска. В одном из исследований в качестве конечной точки рассматривался впервые в жизни зарегистрированный эпизод только тромбоэмболии ветвей легочной артерии, в другом – только венозный тромбоз. Верификация диагноза осуществлялась с помощью ультразвукового исследования (в отношении венозного тромбоза) и лучевых методов обследования легких (в отношении тромбоэмболии легочной артерии).
Среди РКИ одно из первых исследований опубликовано в 1995 г. и посвящено применению у пациенток в постменопаузе комбинации эстрогенов и гестагенов (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial – PEPI). Оценивалось влияние ГЗТ как фактора риска по развитию сердечно – сосудистой патологии среди 875 здоровых женщин в постменопаузе. Пациентки получали либо плацебо, либо КЭ в дозе 0,625 мг/сутки как изолированно, так и в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом или микронизированным прогестероном. В течение трех лет наблюдения ТЭО зарегистрированы у 4 пациенток основной группы и ни в одном случае в группе плацебо.
В 1998 г. опубликовано первое исследование по изучению влияния ГЗТ на рецидиве ИБС (Heart and Estrogen/|Progestin Replacement Study – HERS). В исследование были включены 2763 женщины в постменопаузе, со средним возрастом 66,7 лет, с интактной маткой. Пациентки получали плацебо либо КЭ (0,625 мг/сутки) в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом (2,5 мг/сутки). ТЭО зарегистрированы у 34 пациенток основной и 12 – контрольной групп.
В рандомизированном, двойном слепом исследовании сравнивалось влияние комбинации 2 мг/сутки эстрадиола и 1 мг/сутки норэтистерона с плацебо у женщин в постменопаузе на развитие ТЭО, при наличии в анамнезе подобных состояний (Estrogen in Venous Thromboembolism Trial – EVTET). В среднем через 1 год и 4 месяца от начала наблюдения исследование было прекращено: часто регистрировались рецидивы ТЭО в основной группе (8 и 1 случаев).
Влияние ГЗТ на развитие коронарного атеросклероза оценено у 309 женщин в постменопаузе, с подтвержденным коронарографией диагнозом ИБС (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial – ERA). Пациентки получали плацебо либо изолированно КЭ (0,625 мг/сутки) или в сочетании с медрокипрогестерона ацетатом (2,5 м/сутки). ТЭО в течение 3,2 лет наблюдения зарегистрированы у 5 пациенток, получавших изолированно КЭ, у 2 – принимавших комбинированный эстроген – гестагенный препарат, и у 1 пациентки, получавшей вначале изолированно КЭ, а затем – плацебо.
В исследовании «Women’s Oestrogen for Stroke Trial» (WEST) оценивалось значение ГЗТ для вторичной профилактики мозговых сосудистых заболеваний. Включено 664 женщины в постменопаузе (средний возраст 71 год), перенесшие ишемический инсульт либо транзиторное ишемическое нарушение. Пациентки получали 1 мг/сутки 17β – эстрадиола либо плацебо. ТЭО зарегистрированы у 3 пациенток основной и у 4 – плацебо группы.
В британском исследовании оценивалось влияние ГЗТ на рецидив ИБС у женщин в постменопаузе, перенесших острый инфаркт миокарда (Oestrogen in the Prevention of Reinfarction Trial – ESPRIT). Под наблюдением находились 1017 женщин в возрасте от 50 до 69 лет. Пациентки получали 2 мг/сутки эстрадиола валеарата либо плацебо. ТЭО зарегистрированы соответственно у 2 и 1 пациентки из сравниваемых групп.
В исследование «Инициатива Здоровья Женщины» (Women’s Health Initiative – WHI) включены женщины в постменопаузе (возраст от 50 до 79 лет), среди которых оценивались риски развития ИБС, РМЖ и рака коло – ректальной зоны, переломов. 16608 пациенток получали 0,625 мг/сутки КЭ в сочетании с 2,5 мг/сутки медроксипрогестерона ацетата либо плацебо. ТЭО зарегистрированы у 151 пациентки основной и 67 – контрольной групп.
Во второй части этого же исследования (WHI) 10739 пациенток после перенесенной гистерэктомии получали также изолированно КЭ в дозе 0,625 мг/сутки либо плацебо. Соответственно, в основной и плацебо – группах зарегистрировано 167 и 76 случаев ТЭО.
Оценка длительного применения эстрогенов с целью ГЗТ предпринята в многоцентровом исследовании «Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause» (WISDOM). Возраст женщин составил от 50 до 69 лет. Пациентки получали изолированно 0,625 мг/сутки КЭ или в сочетании с 2,5 мг/сутки медроксипрогестерона ацетатаом, либо плацебо. Проведение ГЗТ планировалось в течение 10 лет, однако, исследование было досрочно остановлено в связи с публикацией результатаов WHI. Средний срок наблюдения составил 11,9 месяцев, при этом ТЭО были зарегистрированы у 22 паценток, полчавших ГЗТ, и только у 3 – в плацебо – группе.
В описательных исследованиях риск развития ТЭО находился в зависимости от способа введения эстрогенов. Кроме того, потенциальный риск оценивался в зависимости от особенностей проводимого лечения и характера осложнений (первичные либо вторичные). Относительный риск (ОР) ТЭО при пероральном применении эстрогенов составил 2,5 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,9 – 3,4), а при использовании трансдермальных форм – ОР – 1,2 (95%ДИ – 0,9 – 1,7). Для РКИ риск ТЭО при пероральном использовании эстрогенов составил ОР – 2,1 (95%ДИ – 1,4 – 3,1). Оральное использование эстрогенов для обоих типов исследований в целом сопровождалось достоверным увеличением риска – ОР – 2,1 (95%ДИ – 1,4 – 3,1), что достоверно выше, чем при трансдермальном использовании препаратов (р<0,001).
Зависимость риска ТЭО от типа препарата отмечена всего в одном исследовании: эстерифицированные эстрогены характеризовались меньшим риском в сравнении с КЭ. Также не обнаружено достоверных различий изменения степени риска при пероральном применении изолированно только эстрогенов (ОР – 2,2; 95%ДИ – 1,6 – 3,0), либо при комбинации их с гестагенами (ОР – 2,6; 95%ДИ – 2,0 – 3,2).
Применение ГЗТ в анамнезе не сопровождалось увеличением риска ТЭО осложнений (ОР – 1,2; 95%ДИ – 0,9 – 1,7). Наибольшая степень риска зарегистрирована в течение первого года применения ГЗТ (ОР – 4,0; 95%ДИ – 2,9 – 5,7), с достоверным снижением в дальнейшем (ОР – 2,1; 95%ДИ – 1,3 – 3,8; р<0,05).
При ограничении анализа впервые в жизни зарегистрированным эпизодом ТЭО, достоверное увеличение риска установлено в отношении пероральных препаратов (ОР – 3,1; 95%ДИ – 2,3 – 4,1), а при использовании трансдермальных эстрогенов риск практически не менялся.
В описательных исследованиях зарегистрирована одинаковая степень риска при применении ГЗТ в отношении развития тромбоза глубоких вен (ОР – 2,8; 95%ДИ – 1,9 – 4,0) и тромбоэмболии легочной артерии (ОР – 2,7; 95%ДИ – 1,1 – 2,5). Данные результаты подтверждены впоследствии при анализе РКИ.
В 4 исследованиях типа «случай – контроль» и в обоих исследованиях WHI учитывались тромбофилические состояния – мутация фактора V Leiden и гена протромбина G20210A. Наличие данных мутаций сочеталось увеличением риска ТЭО (ОР – 3,3; 95%ДИ – 2,6 – 4,1), а в сочетании с ГЗТ, особенно при использовании КЭ, обнаруженное еще большее увеличение степени риска (ОР – 8,0; 95%ДИ – 5,4 – 11,9). Только в одном исследовании оценивалась степень риска осложнений при сочетании тромбофилических состояний с применением трансдермальных эстрогенов. При этом также установлено существенное увеличение степени риска ТЭО (ОР – 4,4; 95%ДИ – 2,0 – 9,9) в сравнении с группой пациенток, не получавших эстрогены.
Увеличение индекса массы тела (избыточный вес) сопровождается повышением риска ТЭО (ОР – 2,6; 95%ДИ – 2,1 – 3,3), особенно в сочетании с применением пероральных эстрогенов с целью ГЗТ (ОР – 5,4; 95%ДИ – 2,9 – 10,0). Однако, в одном из исследований не обнаружено дополнительного увеличения риска ТЭО при использовании трансдермальных эстрогенов.
Выводы.
Применение с целью ГЗТ пероральных эстрогенов увеличивает риск развития ТЭО в 2  - 3 раза. Наиболее существенное увеличение риска отмечается в течение первого года применения препаратов и среди пациенток, имеющих факторы, предрасполагающие к ТЭО. Увеличения риска не обнаружено при использовании тансдермальных эстрогенных препаратов.
Возможные ограничения исследования – сравнительно небольшое количество данных о применении трансдермальных форм эстрогенов, недоучет влияния гестагенных компонентов препаратов, различия в методологических подходах в анализируемых работах.
По мнению авторов, применение трансдермальных форм эстрогенов может улучшить эффективность ГЗТ без существенного увеличения риска, связанного с приемом препаратов, особенно среди пациенток, предрасположенных к ТЭО.
Требуются дальнейшие исследования в отношении безопасности применения трансдермальных форм эстрогенов, определения оптимальных препаратов эстрогенов и гестагенов и их дозирования, - считают исследователи.
Источник.
Canonico M. et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis.  BMJ. 2008;336;1227-1231. Medline абстракт.

Главная страница arrow Акушерство и гинекология arrow Гормональная заместительная терапия сопровождается увеличением риска тромбоэмболических осложнений, что не регистрируется при использовании трансдермальных форм эстрогенов.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав