Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Применение метформина при лечении гестационного диабета не сопровождается ухудшением перинатальных исходов. Печатать
10.09.08
Частота гестационного сахарного диабета (ГД) составляет около 5% и имеет тенденцию к увеличению. ГД сочетается с развитием некоторых осложнений беременности, а в дальнейшем – сахарного диабета у матери и потомства. С целью улучшения перинатальных исходов беременным рекомендуется коррекция диеты и увеличение физической нагрузки. Если таким образом не удается добиться нормализации уровня гликемии, то возникает необходимость в назначении инсулина, что, в свою очередь, требует обучения пациентки в отношении безопасности его использования.

В качестве альтернативы при лечении ГД может использоваться метформин (МФ), влияющий на чувствительность тканей к инсулину. МФ не оказывает влияния на динамику увеличения массы тела и не вызывает развития гипогликемии. В опубликованных ранее работах применение препарата при беременности сочеталось с благоприятными исходами, за исключением одного небольшого ретроспективного исследования, в котором было продемонстрировано увеличение частоты преэклампсии и перинатальных потерь в сравнении с терапией инсулином. Кроме того, МФ проникает через плаценту и может оказывать влияние на физиологические процессы плода, в связи с чем отсутствует единое мнение о возможности использования препарата при беременности.
Было выдвинуто предположение, что перинатальные исходы существенно не зависят от метода лечения ГД, но применение МФ более приемлемо для пациенток, а также, что применение препарата повышает чувствительность к инсулину в тканях матери и новорожденного. С целью проверки данной гипотезы выполнено настоящее исследование.
Методы и ход исследования.
Исследование выполнялось в 10 акушерских клиниках Новой Зеландии и Австралии. Отбор пациенток осуществлялся после получения письменного информированного согласия. Возраст обследуемых составил от 18 до 45 лет. Диагноз ГД устанавливался на основании критериев Австралийского Общества по Изучению Диабета при Беременности. Включались пациентки с одноплодной беременностью при сроке от 20 до 33 недель гестации, когда традиционно решается вопрос о необходимости лечения инсулином по поводу ГД. В качестве критерия рассматривались уровни гликемии более 5,4 ммоль/л натощак, либо более 6,7 ммоль/л через два часа после легкой пищевой нагрузки, зарегистрированные не менее одного раза. Обязательным условием была предварительная коррекция диеты и увеличение физической нагрузки с целью снижения уровней гликемии. Исключались пациентки с установленным до беременности диагнозом сахарного диабета, имеющие противопоказания к приему МФ, при выявленых аномалиях развития плода, гестационной артериальной гипертензии, преэклампсии, внутриутробной задержки роста плода и несвоевременном вскрытии плодных оболочек.
Распределение пациенток осуществлялось методом случайной выборки, блоками по 4 беременных в соответствии с акушерскими клиниками и гестационным возрастом – от 20 до 27 недель и 6 дней и с 28 недель до 33 недель  и 6 дней.
В клиниках Новой Зеландии использовался МФ, в клиниках Австралии – аналог Диаформин. Начальная доза препарата стандартно составляла 500 мг – 1 – 2 раза в сутки во время приема пищи, впоследствии увеличивалась в течение одной – двух недель с контролем уровней гликемии, максимально до 2500 мг/сутки. При неадекватном контроле гликемии при монотерапии МФ дополнительно назначался инсулин. Лечение МФ прекращалось при установлении противопоказаний (нарушение функции печени и почек, сепсис) или развитии внутриутробной задержки роста плода. Назначение инсулина осуществлялось по стандартной методике.
При включении в исследование проводилось исследование крови натощак с целью оценки исходного уровня гликемии и исключения нарушений функции печени и почек до начала лечения МФ. Кроме показателей гликемии оценивались уровни гликозилированного гемоглобина и триглицеридов (в пробах венозной крови).
В домашних условия беременные осуществляли контроль гликемии самостоятельно с помощью тест – систем. При сроке беременности 36 – 37 недель вновь оценивался уровень гликемии натощак.
В родах после пережатия пуповины отбиралась проба пуповинной крови. После центрифугирования 1 мл образца плазмы замораживался и при температуре –800С. Концентрация инсулина в плазме крови определялась централизованно в одной лаборатории с использованием коммерческих тест – систем.
В качестве первичной конечной точки исследования оценивалась комбинация неонатальных осложнений, отражающих неблагоприятное влияние гипергликемии у матери. В качестве данных осложнений расценивались следующие: гипогликемия у новорожденного (уровень гликемии < 2,6 ммоль/л, зарегистрированный не менее двух раз), дыхательные нарушения (необходимость в дыхательной поддержке в течение минимум 4 часов с использованием кислорода и положительным давлением в дыхательных путях, либо вентиляционная поддержка в течение первых 24 часов жизни с периодическим повышением давления в дыхательных путях), необходимость в проведении фототерапии, родовая травма, оценка на 5-й минуте менее 7 баллов, преждевременные роды (до 37 недель беременности). Контроль уровней гликемии у новорожденных осуществлялся в возрасте 2 часов жизни, а затем перед каждым кормлением до достижения значений 2,6 ммоль/л или выше. Уровни гликемии менее 2,6 ммоль/л и менее 1,6 ммоль/л тщательно регистрировались, также как и проводимое в данных случаях лечение гипогликемии.
Из особенностей течения неонатального периода также учитывались: перевод новорожденного в отделение интенсивной терапии 2 – 3 уровней, продолжительность лечения в данных отделениях, диагноз при выписке из стационара.
В качестве вторичной конечной точки оценивались особенности телосложения матери и новорожденного, эффективность контроля уровней гликемии у матери, присоединение гипертензивных осложнений, толерантность к глюкозе у матери через 6 – 8 недель после родов, оценка приемлемости лечения.
Результаты.
Включение пациенток в исследование осуществлялось в период с октября 2002 г. по ноябрь 2006 г. В окончательный анализ включены 363 пациенток, получавших МФ, и 370 беременных, которым проводилась терапия инсулином.
Среди пациенток, получавших МФ, 168 (46,3%) потребовалось дополнительное назначение инсулина. До родоразрешения у 27 (7,4%) беременных лечение МФ было прекращено. Из них у 11 – в соответствии с протоколом исследования (у 9 – развитие акушерских осложнений, 1 случай сепсиса, 1 – нарушение функции печени по результатам лабораторных исследований); у 7 (1,9%) – ввиду развития побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта; 5 пациенток сознательно отказались от приема препарата; 4 – прекратили прием по рекомендации различных специалистов. Кроме того, дозировки МФ были уменьшены у 32 (8,8%) пациенток по причине желудочно–кишечных осложнений. Тем не менее, за исключением одной из них, доза препарата составляла минимум 1000 мг/сутки.
Основные клинико–анамнестические характеристики в обеих группах были сопоставимы. Доза МФ составила в среднем 2500 мг/сутки. При необходимости дополнительно назначался инсулин в средней дозе 42 (границы значений 22 – 81) ЕД/сутки, что достоверно ниже максимальной суточной дозы при лечении только инсулином (50 ЕД/сутки; границы значений 30 – 90; р=0,002). Инсулин назначался дополнительно в сочетании с МФ в среднем через 20,4 дня (границы значений 12,4 – 27,5) от начала лечения.
Частота комбинации неонатальных осложнений статистически не различалась между исследуемыми группами (32,0% при лечении МФ и 32,2% при использовании инсулина; р=0,95). При использовании МФ достоверно реже регистрировалась частота тяжелой (менее 1,6 ммоль/л)гипогликемии  (соответственно, n=12, 3,3%, и n=30, 8,1%; р=0,008), но была значительно выше частота преждевременных родов (соответственно, n=44, 12,1%, и n=28, 7,6%; р=0,04). При этом в каждой из групп зарегистрировано только по одному случаю родов до 32 недель беременности. В группе, где проводилось лечение инсулином, в одном случае проведено досрочное родоразрешение при сроке 29 недель по поводу внутриутробной гибели плода, что явилось единственным эпизодом перинатальных потерь при проведении исследования. У данной пациентки при включении в исследование при сроке беременности 20 недель уровень гликозилированного гемоглобина составил 10,2%. При исследовании мертворожденного был установлен синдром Бадда – Киари. Частота индуцированных преждевременных родов в обеих группах статистически не различалась, но в отношении спонтанных преждевременных родов отмечена тенденция к их большей распространенности среди пациенток, получавших МФ. Незначительные, но статистически значимые различия, установлены в отношении среднего срока беременности на момент родоразрешения (соответственно, 38,3±1,4 и 38,5±1,3 недель; р=0,02).
В отношении вторичных оцениваемых результатов не получено достоверных различий в отношении антропометрических показателей у новорожденных и концентрации инсулина в плазме пуповинной крови. Среди пациенток, получавших МФ, уровни гликемии через 2 часа после легкой пищевой нагрузки были ниже при включении в исследование (соответственно, 6,2±0,6 и 6,4±0,9 ммоль/л; р=0,003), однако, в течение последних 2 недель перед родоразрешением данный показатель статистически не различался между группами (соответственно, 6,1±0,7 и 6,2±1,0 ммоль/л; р=0,19).
Частота развития гипертензивных нарушений между обеими группами статистически не различалась (соответственно, для гестационной гипертензии – n=14, 3,9%, и n=23, 6,2%; р=0,14; для преэклампсии – n=20, 5,5, и n=26, 7,0%; р=0,40).
Через 6 – 8 недель после родов 552 (75,3%) пациенткам был выполнен тест толерантности к глюкозе (75 г). Патологические результаты теста, в том числе свидетельствующие о наличии сахарного диабета, зарегистрированы у 62 из 270 (23,0%) женщин, получавших МФ, и у 58 из 282 (20,6%), пролеченных при беременности инсулином. Примечательно, что при назначении МФ зарегистрировано большее уменьшение массы тела в период от начала лечения до обследования после родов (соответственно, 0,4±2,9 и 6,9±5,3; р=0,006) и меньшая динамика прибавки массы до 36 недель беременности (соответственно, 0,4±2,9 и 2,0±3,3; р<0,001).
По результатам опроса 76,6% пациенток, получавших МФ, сообщили, что при последующей беременности отдадут предпочтение данному методу лечения, и только лишь 27,2% женщин, которым проводилась инсулинотерапия, остановились на использовании инсулина в дальнешем (р<0,001). Способ лечения как «простой» более часто отмечен пациентками, получавшими МФ (соответственно, 59,0% и 35,3%, р<0,001). Напротив, затруднения при использовании препаратов чаще испытывали пациентки при проведении инсулинотерапии (соответственно в группах, 10,5% и 27,2%; р<0,001).
В плане побочного влияния медикаментозных средств достоверных различий между исследуемыми группами не установлено.
Дополнительное назначение инсулина среди пациенток, получавших МФ, потребовалось при бóльших значения индекса массы тела и более высоком уровне исходной гликемии. Комбинированное лечение не сопровождалось значимыми изменениями основных оцениваемых исходов.
Выводы.
В данном исследовании лечение ГД с использованием МФ либо МФ в комбинации с инсулином не привело к увеличению перинатальных осложнений в сравнении с традиционной инсулинотерапией. Кроме того, пациентки отдали предпочтение данному методу лечения, как более простому.
Ограничения представленного исследования – отсутствие слепого метода при его проведении, что было практически невозможно. Также, комплексная оценка осложнений не учитывала значимость каждого из них в отдельности.
По мнению авторов, клиническое применение МФ при лечении ГД должно проводиться с осторожностью, так как отсутствуют отдаленные результаты влияния препарата на развитие детей. В настоящее время имеются данные только о двухлетнем катамнестическом наблюдении. Необходима оценка более отдаленных исходов.
Источник.
Rowan J.A. et al.  Metformin versus Insulin for the Treatment of Gestational Diabetes. NEJM. 2008. 358: 2003 – 2015. Medline абстракт

Главная страница arrow Акушерство и гинекология arrow Применение метформина при лечении гестационного диабета не сопровождается ухудшением перинатальных исходов.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав