Неонатальный абстинентный синдром (НАС) – это комплекс симптомов, связанный с отменой переданных от матери опиатов. Клинически НАС проявляется повышенным тонусом мышц, нестабильностью, раздражительностью, сниженным сосательным рефлексом и снижением прибавок веса. Бупренорфин (БФ) является парциальным μ-опидным агонистом (конкурирует с опиодами за рецепторы) и используется для детоксикации у взрослых, но никогда не назначался новорождённым с НАС. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить фармакокинетику и оценить эффективность и безопасность БФ для лечения младенцев с НАС. Методы и ход исследования. С апреля 2005 г. по январь 2008 г. в медицинских центрах г.г. Филадельфии, Вилмингтона и Солт-Лейк-Сити (США) было проведено сравнительное рандомизированное исследование 13 доношенных младенцев с НАС, получивших БФ сублингвально в суточной дозе от 13,2 до 39,0 μg/kg, разделенной на три приёма (группа БФ) и 13 - стандартную терапию (СТ) с пероральнм раствором опиума (группа СТ). Доза препарата лечения определялась с учётом тяжести НАС по шкале Finnegan. Критериями исключения из исследования были: серьёзные врождённые уродства и/или внутриутробная задержка роста; болезни новорождённых, которые требовали интенсивной терапии; сопутствующее употребление матерями препаратов бензодиазепинового ряда или злоупотребление алкоголем за 30 дней до регистрации; использование у новорождённых ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A до лечения НАС; судорожная активность или другие неврологические нарушения; кормление грудью и отсутствие согласия матери. Результаты. Пациенты из групп БФ и СТ были подобны по гестационному возрасту, весу при рождении и Apgar оценке. Все матери получали methadone. Один пациент из группы БФ не закончил курс лечения. Всего было проанализировано 202 образцов крови. Из них более 98% содержали БФ в плазме от необнаружимых уровней до ~ 0,60 ng/ml, которые были меньше, чем необходимые для лечения абстинентного синдрома у взрослых. У 1 младенца отмечалась концентрация БФ в плазме 3,69 ng/ml при лечении в дозе 13,2 μg/kg. У 1 пациента уровни БФ в плазме 1,80 и 0,85 ng/ml определялись при максимальном протоколе лечения - доза 39 μg/kg. В образце крови с содержанием БФ 3,69 ng/ml концентрация первичного метаболита БФ - норбупренорфина (НБФ) составила 0,83 ng/ml; все другие образцы имели уровни НБФ < 0,33 ng/ml. В существенной части образцов крови уровни БФ и НБФ были ниже предела количественного определения (35,6% для БФ и 68,9% для НБФ). Была выявлена высокая степень изменчивости соотношения БФ к НБФ (от 0,47 до 8,1) в 51 образце крови, в которых оба вещества были обнаружены. У 1 пациента из группы БФ развились судороги через 78 часов после назначения первой дозы препарата. У этого ребёнка до возникновения судорог отмечалось уменьшение симптомов абстиненции на фоне лечения БФ с оценкой по Finnegan между 6 и 8. БФ ему был отменён, и начато лечение фенобарбиталом и СТ. При последующем обследовании этого ребёнка были получены нормальные анализы крови, биохимия крови, C-реактивный белок, нормальные анализы ликвора и отрицательные бактериальные культуры. Электроэнцефалограмма не выявила патологии, а при магнитно-резонансной томографии мозга обнаружено незначительное субдуральное кровоизлияние в пределах задней черепной ямки без паренхиматозных отклонений, вероятно, связанное с процессом родов и не проявившееся ранее. Полная длительность пребывания в стационаре этого ребёнка была 28 дней, и он не был включен в анализ эффективности лечения. В возрасте 1-года его психомоторное развитие было нормальным, судорог не отмечалось. Причинная связь судорог и лечения БФ не была очевидной. У другого ребёнка из группы БФ имел место паронихий грибковой этиологии, возникновение которого не было связано с препаратом изучения. Несмотря на тенденцию к более низким показателям в группе БФ, продолжительность лечения и длительности пребывания в стационаре не имели значительных отличий между группами БФ и СТ. Средняя длительность лечения в группе СТ была 32 дня (диапазон: 14 - 60 дней; SD: 16 дней) по сравнению с 22 днями (диапазон: 11 - 47 дней; SD: 11 дней) в группе БФ (P = 0,077). Средняя продолжительность пребывания в стационаре для группы СТ составила 38 дней (диапазон: 19 -66 дней; SD: 16 дней) по сравнению с 27 днями (диапазон: 17 - 51 день; SD: 11 дней) для группы БФ (P = 0,068). Имелась существенная разнородность ответа между пациентами на проводимое лечение НАС. Дополнительное лечение фенобарбиталом потребовалось 3 пациентам из группы БФ (у них применялась максимальная доза 39 μg/kg в день) и 1 пациенту из группы СТ. Выводы. Авторы исследования пришли к выводу, что БФ эффективен и безопасен для лечения НАС. По мнению авторов, лечение БФ по сравнению со СТ имеет меньшую продолжительность и сокращает время пребывания пациентов в стационаре. Ограничением настоящего исследования стал его небольшой объём. Авторы считают, что для подтверждения полученных результатов необходимо проведение большого рандомизированного исследования применения БФ у новорождённых с НАС. Источник. Walter K. Kraft et al. Sublingual buprenorphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: a randomized trial. Pediatrics. September 2008; 122(3): e601-e607. Статья-источник. Medline абстракт.
|