Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Врожденные тромбофилии не увеличивают риск развития преэклампсии. Печатать
11.03.09
Преэклампсия (ПЭ) представляет собой гипертензивное осложнение беременности, распространенность которого составляет 2 – 7%. В структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности ПЭ занимает одну из ведущих позиций. Основные факторы риска по развитию данного осложнения – первая и многоплодная беременность, наличие указаний на ПЭ в анамнезе, в том числе у ближайших родственников, нарушения жирового обмена, хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет. При этом курение оказывает исключительно протективное влияние. Несмотря на значительный прогресс в изучении ПЭ тонкие механизмы развития осложнения практически не исследованы.
В последнее время установлен полиморфизм нескольких генов, сочетающийся с гиперкоагуляцией. Риск венозных тромбозов существенно повышен среди лиц – носителей точечных мутаций в генах, кодирующих синтез V фактора свертывания крови (G1691A, фактор V Лейден) и протромбина (G20210A), распространенность которых в популяции составляет около 5% и 2% соответственно. Кроме того, 10 – 12% населения являются гомозиготными носителями мутации С677Т в гене, кодирующим синтез фермента 5,10 – метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР). Вследствие данного нарушения развивается гипергомоцистеинемия, особенно при низком уровне фолатов, что приводит, в свою очередь, к венозным тромбоэмболическим осложнениям и ишемической болезни сердца.
В течение последних лет опубликованы исследования, в которых предполагается взаимосвязь наследственных тромбофилий с развитием ПЭ. Вероятные патогенетические механизмы – нарушение процессов дифференцировки трофобласта и процессов плацентации, тромбозы плацентарных сосудов с последующим нарушением перфузии, усиление процессов окисления, дисфункция сосудистого эндотелия. В результате имеет место развитие симптомокомплекса ПЭ.
Канадскими учеными выполнено проспективное многоцентровое исследование, посвященное оценке взаимосвязи наследственных тромбофилий с развитием ПЭ.
Методы и ход исследования.
Монреальское Исследование Преэклампсии (Montreal Preeclampsia Study) организовано по типу «случай – контроль». Выполнялось среди проспективно отобранной когорты беременных, в рамках большого многоцентрового исследования по изучению причин преждевременных родов. Отбор пациенток для включения в исследование осуществлялся последовательно в 4 крупных акушерских клиниках при скрининговом ультразвуковом исследовании (при сроке 16 – 18 недель, большинство беременных), при дородовом взятии проб крови (обычно при сроке 8 – 12 недель), либо при дородовом посещении врача акушера в первом или втором триместрах беременности (до 24 недель). В исследование включались пациентки, возраст которых на момент предполагаемой даты родов был не менее 18 лет, способные общаться на французском или английском языках, с одноплодной беременностью, не страдающие тяжелыми хроническими заболеваниями (за исключением артериальной гипертензии, бронхиальной астмы и сахарного диабета), при отсутствии указаний на истмико – цервикальную недостаточность в анамнезе, исключении предлежания плаценты или выраженных врожденных аномалий развития плода при настоящей беременности.
Пациенткам, давшим согласие на участие в исследование, предлагалось пройти обследование при сроке беременности 24 – 26 недель. В данное время исключались беременные, у которых были диагностированы предлежание плаценты либо выраженные врожденные аномалии развития плода. Пациенткам предлагалось ответить на вопросы анкеты, касающиеся социально – демографических особенностей, общемедицинского, акушерского и семейного анамнезов, курения, росто – весовых показателей. Натощак отбиралась венозная кровь. Пробы плазмы крови хранились в замороженном состоянии при температуре -800С.
За пациентками осуществлялось динамическое наблюдение до момента родоразрешения. С целью сбора максимально полной информации исследователи ежедневно получали сведения из всех 4 клиник. Оценивалось наличие гипертензивных нарушений или ПЭ при беременности или в послеродовом периоде на основании опроса и изучения медицинской документации. Диагноз ПЭ устанавливался на основании критериев, принятых в 1997 г. Согласительной Конференцией Канадского Общества Гипертензии, с учетом последующей классификации форм с тяжелым течением и ранней манифестацией клинических симптомов. Гестационная гипертензия определялась как диастолическое артериальное давление (АД) ≥90 мм.рт.ст. при двух измерениях с минимальным интервалом в 4 – 6 часов после 20 недель беременности при отсутствии протеинурии или каких – либо осложнений. Протеинурия – экскреция белка с мочой ≥0,3 г/сутки или положительная реакция на белок ≥2+ в разовой пробе. В качестве осложнений расценивались судороги (эклампсия), повышение диастолического АД более 110 мм.рт.ст., количество тромбоцитов менее 100000х109/л, олигурия, экскреция белка с мочой ≥3 г/сутки, отек легких, повышение уровня печеночных ферментов, выраженная тошнота и рвота, головная боль, нарушения зрения, постоянная боль в эпигастральной области справа, боли в грудной клетке и нарушения дыхания, подозрение на преждевременную отслойку плаценты, HELLP – синдром, внутриутробная задержка роста плода, маловодие, нулевой или реверсный конечно – диастолический кровоток в артерии пуповины. ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии определялась как хроническая гипертензия с дальнейшим повышением цифр АД и экскрецией белка с мочой ≥3 г/сутки, зарегистрированные после 20 недель беременности. Хроническая артериальная гипертензия – повышение диастолического АД ≥90 мм.рт.ст., зарегистрированное до беременности или до 20 недели  гестации, независимо от наличия либо отсутствия протеинурии. ПЭ с ранней манифестацией клинических симптомов – развившаяся до 34 недель беременности. Тяжелая ПЭ – наличие любого из следующих признаков: судороги, HELLP – синдром, протеинурия ≥3 г/стуки, диастолическое АД >110 мм.рт.ст. Соответствие указанным диагностическим критериям оценивалось в каждом случае независимо двумя исследователями.
В качестве контрольной группы (группы сравнения) отбирались пациентки, родоразрешенные в тех же клиниках, приблизительно в то же самое время, но без клинических критериев ПЭ. Соотношение пациенток основной и контрольной групп составило 1:3 – 1:4.
Во всех наблюдениях подробно регистрировались сведения из стационарной медицинской документации матери и новорожденного, включая осложнения беременности, массу тела при рождении, гестационный возраст на момент родов, оценку по Апгар.
Определение трех генных мутаций, уровней гомоцистеина и фолатов осуществлялось централизовано с использованием стандартных методик.
Плаценты пациенток основной и контрольной групп замораживались непосредственно после родоразрешения. Приготовленные парафиновые блоки отправлялись в центральную патоморфологическую лабораторию с целью выявления микроскопических изменений, указывающих на гипоперфузию плаценты – инфарктов, децидуальной васкулопатии и синцитиальных почек. На основании данных изменений вычислялась бальная оценка плацентарной гипоперфузии.
Все лабораторные исследования выполнялись слепым методом.
Результаты.
В период с 1993 по 2003 гг. 20830 беременным было предложено принять участие в исследовании и 5162 из них были включены в наблюдаемую группу.
Среди 5162 пациенток диагноз ПЭ установлен у 113 (2,2%). Случаев послеродовой ПЭ не зарегистрировано. В свою очередь из 113 беременных у 31% имело место раннее появление клинических симптомов и у 28% ПЭ соответствовала критериям тяжелой. В соответствии с указанными выше критериями в качестве группы сравнения отобрано 443 пациентки. Кроме того, гестационная гипертензия зарегистрирована у 117 (2,3%) беременных, которые не включены в группу сравнения.
При анализе основных социально – демографических показателей среди пациенток основной группы более часто отмечены факторы риска по развитию ПЭ: повышенный индекс массы тела (ИМТ) (в основной и контрольной группах, соответственно, ИМТ 25<30 кг/м2 – 27% и 18%; ИМТ ≥30 кг/м2 – 19% и 13%), наличие сахарного диабета до беременности либо установленного до 24 недель гестации (6% и 1%), хроническая артериальная гипертензия (8% и 3%), неразвивающаяся беременность в анамнезе (27% и 23%), ПЭ при предшествующей беременности (21% и 3%) либо в анамнезе у близких родственников (18% и 9%), меньшая частота курения (в целом – 43% и 51%; курение при настоящей беременности – 10% и 16%). Почти 92% пациенток обеих групп при обследовании в сроке 24 – 26 недель сообщили о приеме поливитаминов при настоящей беременности.
Среди пациенток основной группы чаще регистрировались осложнения при беременности и в неонатальном периоде: маловесный к сроку гестации плод (соответственно, 25 [25%] и 39 [9%]; р<0,0001), меньший срок беременности на момент родоразрешения (до 32 недели – 8 [7%] и 1[0%]; p<0,0001), кесарево сечение (41[39%] и 75 [17%]; p<0,0001), гестационный сахарный диабет (17[15%] и 18 [4%]; p<0,0001). Новорожденные от матерей с ПЭ характеризовались достоверно более низкими оценкой по Апгар (≤4 на 5-й минуте, соответственно, 3 [3%] и 0 [0%]; p<0,0001), массой тела при рождении (2830±850 и 3490±500 г; р<0,0001) и чаще нуждались в интенсивной терапии в неонатальном периоде (42 [40%] и 82 [19%]; p<0,0001).
Распространенность комбинации мутаций фактора V Лейден, протромбина G20210A и МТГФР С677Т среди пациенток с ПЭ не превышала таковую среди женщин контрольной группы, как в целом (в группе ПЭ – 14,3%, в контрольной группе – 20,6%; отношение рисков [ОР] – 0,6, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,4 – 1,1; с учетом поправок ОР – 0,6, 95%ДИ – 0,3 – 1,3), так и при анализе в отношении каждого нарушения отдельно (для мутации фактора V Лейден, соответственно, 6 [5,4%] и 22 [5,0%]; ОР – 1,0; 95% ДИ – 0,4 – 3, 1; для мутации гена протромбина G20210A – 3 [2,7%] и 8 [1,8%]; ОР – 1,8; 95% ДИ – 0,3 – 4,7; для мутации гена МТГФР С677Т – 8[7,1%] и 64 [14,5%]; ОР – 0,5; 95% ДИ – 0,2 – 1,0). Аналогичные результаты получены при анализе в подгруппах с ранними клиническими проявлениями ПЭ и ее тяжелым течением.
У пациенток с ПЭ уровень гомоцистеина был достоверно ниже в сравнении с контрольной группой (соответственно, 3,4±0,9 и 3,7±0,9 мкмоль/л; р=0,002). Кроме того, уровень гомоцистеина более 75 перцентили у пациенток с ПЭ регистрировался реже в сравнении с пациентками контрольной группы (соответственно, 17% и 25%; р=0,05; ОР – 0,8, 95%ДИ – 0,4 – 1,4). Сопоставимые результаты установлены при анализе в подгруппах с ранними клиническими проявлениями ПЭ и ее тяжелым течением.
Содержание фолатов у пациенток обеих групп достоверно не различалось (соответственно, 39,6±32,4 и 41,1±36,5 нмоль/л; р=0,69), также как и частота их значений менее 25 перцентили (соответственно, 25% и 25%; р=0,94).
С помощью многофакторного анализа подтверждено, что независимой прогностической ценностью в отношении развития ПЭ обладают высокие значения ИМТ (для ИМТ 25 – 30 кг/м2 – ОР – 4,7; 95%ДИ – 1,1 – 22,8; для ИМТ >30 кг/м2 – ОР – 4,4; 95% ДИ – 0,9 – 22,2), сахарный диабет (ОР – 8,8; 95% ДИ – 2,0 – 39,3), хроническая артериальная гипертензия (ОР – 3,4; 95%ДИ – 1,3 – 9,1) и симптомокоплекс ПЭ при предшествующей беременности (ОР – 4,7; 95% ДИ – 1,5 – 15,0). Возраст матери менее 20 лет также сопровождался тенденцией к увеличению риска развития ПЭ (ОР – 3,9; 95% ДИ – 0,7 – 20,6), при этом отмечено протективное влияние курения (ОР – 0,5; 95% ДИ – 0,2 – 1,1) и повторной беременности (ОР – 0,6; 95% ДИ – 0,4 – 1,1). Не обнаруженно взаимного влияния врожденной тромбофилии и высоких значений ИМТ (р=0,97), сахарного диабета (р=0,98), хронической артериальной гипертензии (р=0,97), ПЭ при предшествующей беременности (р=0,30) и первой беременности (р=0,75).
Морфологические признаки гипоперфузии плаценты достоверно чаще установлены при наличии ПЭ – 106 плацент – в сравнении с контрольной группой – 426 плацент (соответственно, 63,2% и 46,2%; р<0,001; с поправкой на гестационный возраст на момент родоразрешения ОР – 1,8; 95%ДИ – 1,1 – 2,9). Аналогично, бальная оценка гипоперфузии плаценты была выше при ПЭ в сравнении с контрольной группой (соответственно, 0,46±0,43 и 0,28±0,26; р<0,0001). Еще большие различия были установлены при ранних клинических проявлениях и тяжелой ПЭ (соответственно, 0,54±0,52 и 0,28±0,26; р<0,0001). Не обнаружено взаимосвязи между гипоперфузией плаценты и врожденными тромбофилиями (как при отдельных мутациях, так и при их комбинации в целом) и уровнем гомоцистеина. Более того, врожденные тромбофилии не оказывали влияние на частоту отслойки плаценты в обеих исследуемых группах. В тоже время уровень фолатов <25 перцентили сочетался с более высокой бальной оценкой плацентарной гипоперфузии в сравнении с уровнем >25 перцентили (р=0,04).
Выводы.
Полученные в исследовании результаты не подтверждают взаимосвязь врожденных тромбофилий гипергомоцистеинемии с развитием ПЭ, в том числе с ранним появлением клинических признаков и ее тяжелым течением. Морфологические изменения плаценты, свидетельствующие о ее гипоперфузии, также не являются следствием врожденных тромбофилий, но связаны с низким уровнем фолатов плазмы.
Вероятные ограничения исследования могут быть связаны с особенностью отбора пациенток (из большой группы по изучению причин преждевременных родов), а также артефактами при определении полиморфизма генов. Кроме того, не исследовались некоторые формы врожденных тромбофилий – дефицит белков С, S и антитромбина, а также приобретенные состояния (волчаночный антикоагулянт).
Ученые обнаружили, что морфологические признаки гипоперфузии плаценты взаимосвязаны с ПЭ, причем максимально выражены при ранней манифестации клинических симптомов и тяжелых формах данного осложнения беременности. С другой стороны обнаружено, что плацентарная гипоперфузия взаимосвязана со снижением концентрации фолатов в плазме крови, но не с наличием тромбофилии. Предполагается, что дефицит фолатов может играть роль в развитии осложнений беременности опосредовано, через нарушение функции плаценты. В тоже время, авторы считают, что установить различия в концентрации фолатов плазмы крайне сложно вследствие широкого профилактического назначения поливитаминов в пренатальном периоде.
По мнению исследователей необходимо дальнейшее исследование тромбофилических состояний как потенциального кофактора в патогенезе ПЭ. Скрининг пациенток с ПЭ на предмет тромбофилий и профилактическое применение антикоагулянтов представляются необоснованными и неэффективными.
Источник.
Kahn SR, Platt R, McNamara H, et al. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study. Am J Obstet Gynecol 2009;200:151.e1-151.e9. Medline абстракт.

Главная страница arrow Акушерство и гинекология arrow Врожденные тромбофилии не увеличивают риск развития преэклампсии.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав