Эта мишень активирует ключевой фермент, регулирующий трансляцию генов, а именно, p70S6-киназу, тем самым, связывая усиленный митогеном синтез белка и прогрессию клеточного цикла. Указанный механизм обуславливает угнетение пролиферации Т-клеток при остром отторжении трансплантата, а также непосредственное подавление пролиферации опухолевых клеток. Кроме того, на мышиной модели было показано, что сиролимус способен подавлять опухолевый ангиогенез посредством нарушения выработки VEGF (vascular endothelial growth factor – фактора роста эндотелия сосудов). Эти данные и были положены в основу настоящего исследования.
Методы и ход исследования.
Популяцию исследования составили 15 реципиентов трупной почки с гистологически доказанной СК, их средний возраст составил 48,7±7,9 лет. У всех больных 3-кратный анализ на ВИЧ (перед трансплантацией, при постановке диагноза СК и 6 месяцев спустя) был отрицательным. Общая схема лечения первоначально была следующей:
1). 500 мг метилпреднизолона во время операции, затем доза преднизолона составляла 250 мг в сутки с постепенным снижением ее до 25 мг к 8 дню,
2). 20 мг химерного моноклонального антитела против CD25 внутривенно в 0 и 4 дни,
3). 1 г микофенолата мофетила (mycophenolate mofeil) 2 раза в день.
В последующем для поддержания иммуносупрессии применяли циклоспорин – в такой дозе, чтобы сохранять уровень С2 в крови в пределах 550-750 нг/мл, 5 мг преднизолона в день, 500 мг микофенолата мофетила 2 раза в день.
Средний срок от трансплантации почки до появления СК равнялся 12 месяцам, количество узлов этой опухоли на коже варьировало от 10 до 45; ни у одного из больных не было висцеральной формы СК.
После постановки диагноза СК отменяли циклоспорин и микофенолата мофетил и назначали сиролимус. Его начальная доза составляла 0,15 мг/кг массы тела, в дальнейшем ее снижали до 0,04–0,06 мг/кг в сутки для поддержания концентрации его в крови 6-10 нг/мл. По прошествии 6 месяцев лечения сиролимусом брали биопсию кожи в месте, где ранее была СК.
С помощью иммуногистохимической методики в биоптатах кожи выявляли белок Flk-1/KDR, участвующий в опухолевом ангиогенезе.
С помощью иммунофлюоресценции в этих биоптатах определяли ферменты – фосфорилированных Akt и p70S6-киназы, участвующие в сигнальных реакциях, подавляемых сиролимусом, а также белок VEGF.
Результаты.
Через 3 месяца после начала лечения сиролимусом ни у одного больного узлы СК при осмотре уже не определялись. Повторная биопсия, выполненная у них по истечении 6 месяцев терапии сиролимусом, не выявила признаков СК. За время наблюдения состояние трансплантата почки было стабильным; не наблюдалось его острого отторжения – как непосредственно после отмены циклоспорина, так и на фоне последующего лечения сиролимусом.
VEGF был едва различим в нормальной коже, но его уровни были значительно повышены как в узлах СК, так и в окружающей их коже. Аналогичная закономерность отмечена и для Flk-1/KDR: низкие уровни в нормальной коже и достоверное повышение в СК. Уровни фосфорилированного Akt были низкими в нормальной коже и повышенными в СК с транслокацией Akt в ядро клеток. Фосфорилированная p70S6-киназа в нормальной коже обнаруживалась лишь в базальном слое эпидермиса, а в СК ее концентрация была повышена с транслокацией этого фермента также в ядра клеток.
Выводы.
По данным клинического осмотра и гистологического исследования сиролимус, который давали в обычных иммуносупрессивных дозах, привел к полной регрессии СК. Таким образом, продемонстрирован его противоопухолевый эффект. Это выгодно отличает его от другого иммуносупрессора – циклоспорина, который, по экспериментальным данным, способствует росту опухолевых клеток. Лабораторная часть настоящего исследования подтверждает представления о механизме действия сиролимуса. Большое значение имеет тот факт, что лечение этим препаратом привело не только к регрессии СК, но и обеспечило профилактику отторжения трансплантата.
Источник.
G. Stallone et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. March 31, 2005; 352: 1317-23.