Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без применения краниального облучения. Печатать
05.08.09
Успехи в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей можно признать значительными. Благодаря осуществлению современных протоколов удается добиваться 5-летней бессобытийной выживаемости у 4/5 общего числа таких больных (79-82%).  При увеличении популяции детей, фактически излеченных от ОЛЛ, все больше внимания специалистов привлекает проблема отдаленных последствий лечения и возможные меры по снижению их частоты. До сих пор облучение головного мозга (т.н. краниальное облучение - КО) является стандартным компонентом многих протоколов лечения ОЛЛ. Его целью является уничтожение тех бластных клеток, которые, находясь в головном мозге, недостаточно подавляются при некоторых программах химиотерапии. При длительном наблюдении за пациентами, получившими КО в детском возрасте, к сожалению, приходится констатировать, что облучение головного мозга при ОЛЛ не только лечит, но и способно вызывать ряд тяжелых осложнений: вторые опухоли, дефицит познавательной (когнитивной) функции, нарушения эндокринной сферы. Поэтому современные исследователи стремятся заменять КО на более интенсивную химиотерапию (в том числе, с интратекальным введением химиопрепаратов), по крайней мере, при низком или умеренном риске рецидива. Можно ли вообще отказаться от КО при ОЛЛ у детей? Этот вопрос поставили Американские ученые  из Детской исследовательской клиники St. Jude, Центра научных медицинских исследований (Теннеси) и Детского Медицинского центра Cook (Техас). Любопытно, что в 1960-70-х годах именно Американские исследователи предложили и внедрили КО при ОЛЛ [Hustu H.O. et al., 1973].
Методы и ход исследования.
C 2000 по 2007 год в рамках исследования под названием Total Therapy XV (Тотальная терапия XV) пролечено 498 последовательных больных ОЛЛ в возрасте от 1 до 18 лет.
Исходное поражение ЦНС оценивалось по данным цитологического исследования ликвора. При этом  под термином «статусы ЦНС» подразумевали различные типы цитологических  данных:

Статус ЦНС

Данные цитологического исследования

 

ЦНС-1

В ликворе не  обнаруживаются бластные клетки

ЦНС-2

<5 лейкоцитов с бластами на 1 мм3 ликвора в образце с менее чем 10 эритроцитами на 1 мм3

ЦНС-3

5 лейкоцитов с бластами на 1 мм3 ликвора в образце с менее чем 10 эритроцитами на 1 мм3

Травматическая люмбальная пункция с бластными клетками

 10 эритроцитов на 1 мм3 с бластами

Больных перед началом лечения предварительно распределяли на группы риска.
Их относили к группе низкого риска при сочетании следующих признаков: тип ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, возраст  между 1 и 10 годами, лейкоцитоз менее 50x109/л, индекс ДНК (соотношение количества ДНК в бластах к таковому у нормальных диплоидных G0/G1 клеток) 1,16, или наличие транслокации t(12;21)(ETV6-RUNX1). Пациентов с транслокацией t(9;22)(BCR-ABL1) относили к группе высокого риска. Все прочие больные предварительно составляли группу промежуточного (стандартного риска).  Окончательно о степени риска рецидива судили по ответу на лечение. На высокий риск указывало наличие минимальной остаточной опухолевой ткани 1% в аспирате костного мозга  по завершению индукционной химиотерапии.
В начале фазы индукции ремиссии назначали метотрексат (4 либо 24 часа – рандомизированное распределение больных).  Затем через 4 дня назначали преднизолон, винкристин, даунорубицин и аспарагиназу. Больным, у которых на 19-й день лечения минимальная остаточная опухолевая ткань составляла 1%, проводили дополнительно 3 введения аспарагиназы. Далее терапия продолжалась следующими препаратами: циклофосфамидом, меркаптопурином, цитарабином.
После индукции и консолидации ремиссии у больных с низким риском рецидива проводили ежедневное лечение меркаптопурином с еженедельными введениями метотрексата и с курсами «пульс-терапии» (меркаптопурин, дексаметазон и винкристин). У пациентов со стандартным риском рецидива проводили ежедневное лечение меркаптопурином с еженедельными введениями аспарагиназы и с курсами «пульс-терапии» (доксорубицин, дексаметазон и винкристин).
Кроме того,  у  больных со стандартным риском рецидива  после этого осуществляли лечение чередующимися парами препаратов (меркамтопурин+метотрексат, цикцлофосфамид+цитарабин, дексаметазон+винкристин).
Терапия, направленная специально на излечение ЦНС, заключалась в интратекалном введении цитарабина сразу после исходной диагностической люмбальной пункции. Затем в течение курса химиотерапии осуществлялись регулярные интратекальные введения трех химиопрепаратов  - от 13 до 18 введений у больных низкого риска и от 16 до 25 введений у больных стандартного риска.  Авторы особое внимание обращают на следующие особенности применяемой ими методики интратекальной терапии: большой объем вводимых препаратов (8 мл), сохранение больным после пункции положения лежа на животе не менее 1 часа для улучшения распределения препаратов по желудочковой системе головного мозга.
Общий срок лечения приближался к 2,5-3 годам.
У больных высокого риска как опция применялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Отдельно были выделены 71 больных, которым, на основании предшествующих протоколов, по определенным показаниям, в прошлом было бы проведено КО. Результаты выживаемости были сравнены в этой группе пациентов и в группе исторического контроля, состоящей из 56 аналогичных им больных, которым действительно было проведено КО. 
В группах больных оценивали бессобытийную и общую выживаемость, риск изолированных нейрорецидивов, а также риск комбинированных нейро-/ костномозговых рецидивов.
Результаты.
5-летний кумулятивный риск изолированного рецидива в ЦНС составил 2,7%, риск любого рецидива с вовлечением ЦНС (как изолированного нейролейкоза, так и в сочетании с рецидивом других локализаций) – 3,9%, а риск любого рецидива  – 9,3%.
У всех 11 больных с изолированным нейрорецидивом удалось достичь второй ремиссии, продолжительность которой на момент анализа материала составлял от 5 мес. до 5,5 лет. Для всей популяции исследования оцениваемая 5-летняя бессобытийная выживаемость равнялась 85,6%, а общая выживаемость – 93,5%.
У 71 больных, которым, на основании предшествующих протоколов было бы проведено КО (но на самом деле им такой вид лечения не проводился) костномозговой рецидив отмечен у 2 больных (2,8%), нейрорецидив – у одного (1,4%). У этой группы 5-летняя частота сохранения первой ремиссии составила 90,8%, что было существенно больше, чем в группе исторического контроля (73,0%) – относительный риск 0,34.
Факторами, которые  были независимо связаны с более низкой бессобытийной выживаемостью, явились: статус ЦНС-3, травматическая люмбальная пункция с бластами, наличие минимальной остаточной опухолевой ткани 1% а конце фазы индукции. Признаками, которые независимо были связаны с изолированным нейрорецидивом,  оказались: Т-клеточный тип ОЛЛ, негроидная раса, транслокация t(1;19)(TCF3-PBX1), а также статусы ЦНС-2, ЦНС-3 или травматическая люмбальная пункция с бластами.
Кумулятивный риск смерти от токсических эффектов химиопрепаратов составил 1,4%. Из побочных эффектов, в частности, отмечались: эпилептиформные припадки,  остеонекроз, тромбоз, гипергликемия.  Последние три вида осложнений чаще наблюдались после лечения дексаметазоном и аспарагиназой в высоких дозах.
Выводы.
Интенсификация химиотерапии (в частности, применение высоких доз системно вводимого метотрексата, применение 3 препаратов при интратекальной терапии) при соблюдении описанной выше методики интратекальных введений позволила авторам отказаться от проведения КО у всех пролеченных ими детей, больных ОЛЛ.  Частота изолированных нейрорецидивов в данном исследовании (2,7%) сопоставима с ее величинами, приводимыми после комплексной терапии с  КО (от 1,5% до 4,7%). Лишь в исследовании Moghrabi A. et al (2007) была получена частота изолированных нейрорецидивов всего 0,6%, однако ценой проведения КО примерно у 2/3 пациентов. Показатель же общей 5-летней выживаемости в настоящей работе оказался выше, чем во многих работах по лечению ОЛЛ у детей, опубликованных  за последние 10 лет. 
Помимо интенсификации химиотерапии достижению указанных результатов в настоящем исследовании способствовал строгий учет степени риска рецидива, а также тщательно проводимая сопроводительная терапия.
Безусловно, об отдаленных последствиях предложенной программы лечения можно будет более полно судить только при дальнейшем многолетнем наблюдении за пациентами.
В настоящее время авторы работают также над дальнейшей интенсификацией интратекальной терапии у больных с повышенным риском нейрорецидива.
Источник.
Pui Ching-Hon et al. Treating Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia without Cranial Irradiation. N Engl J Med. June 25, 2009. Volume 360:2730-2741. Medline абстракт. 
Главная страница arrow Онкология arrow Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без применения краниального облучения.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав