Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа: факторы, влияющие на результативность лечения. Печатать
02.09.09
Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) представлена несколькими формами пролиферативных изменений трофобласта – от пограничного пузырного заноса (полного или частичного) – до злокачественной хориокарциномы (хорионэпителиомы) и опухолей плацентарного ложа. Опухоли плацентарного ложа впервые выделены в отдельную форму в 1976 году, когда был предложен термин «трофобластическая псевдоопухоль», который, по – видимому, должен был отражать доброкачественный характер процесса. Однако, впоследствии, после появления сообщений о злокачественном характере процесса и неблагоприятном течении заболевания, с 1981 г. стал использоваться термин «трофобластическая опухоль плацентарного ложа» (ТОПЛ), в дальнейшем принятый Всемирной Организацией Здравоохранения.
ТОПЛ представляет собой медленно растущее злокачественное новообразование, клинически наиболее часто проявляющееся аменореей либо нерегулярными эпизодами кровотечений из половых путей, возникающими спустя месяцы и даже годы после нормальных родов, аборта, неразвивающейся беременности или пузырного заноса. ТОПЛ также является крайне редкой формой, отличающейся в биологическом отношении от остальных вариантов ГТБ. Как правило, данные опухоли продуцируют в небольшом количестве β-субъединицу хорионического гонадотропина (βХГч), хорошо окрашиваются при иммуногистохимическом исследовании на плацентарный лактоген (ПЛ), характеризуются медленным ростом, метастазируют спустя месяцы и даже годы после возникновения и резистентны к полихимиотерапии. Вследствие этого, оптимальный метод лечения ТОПЛ – гистерэктомия, при условии, что опухоль ограничена маткой. При наличии метастазов, у отдельных больных опухоль чувствительна к химиотерапии и, таким образом, успешно лечится, в том числе, в сочетании с оперативным вмешательством.
По причине крайне редкости заболевания, имеется лишь небольшое количество информации относительно оптимального лечения, отдаленных исходов и прогностических факторов ТОПЛ. В опубликованных исследованиях не установлено взаимосвязи между сывороточными маркерами и исходами заболевания, однако, указывается, что стадия заболевания и временной интервал с момента завершения предшествующей беременности могут быть использованы как прогностические индикаторы.
В одном из исследований относительно благоприятные результаты зарегистрированы в группе пациенток, где интервал с момента завершения последней беременности до установления диагноза ТОПЛ составил менее 2 лет. В другом – данный показатель составил менее 4 лет. Некоторые исследователи обнаружили взаимосвязь между неблагоприятными исходами и высоким митотическим индексом ТОПЛ. Тем не менее, все публикации объединяет небольшое количество описываемых наблюдений.
Исходя из выше изложенного, британскими специалистами проведена оценка отдаленных результатов лечения ТОПЛ в зависимости от стадии заболевания на большой группе пациенток.
Методы и ход исследования.
В Великобритании все пациентки, страдающие ГТБ, зарегистрированы в одном из трех центров: Ninewells Hospital, Данди; Weston Park Hospital, Шеффилд,  и Charing Cross Hospital, Лондон. Патоморфологические исследования производились централизовано в двух из последних указанных клинических центров. В период с января 1976 г. по декабрь 2006 г. в данных двух центрах у 35 550 женщин установлен диагноз и проведено лечение ГТБ. Ретроспективно из клинических баз данных выбраны сведения о пациентках с установленным диагнозом ТОПЛ, где отражены демографические, клинико – патологические данные, информация о лечении и исходах заболевания. Недостающие сведения отбирались непосредственно из медицинской документации.
Учитывались возраст пациентки на момент регистрации в базе данных, исход последней беременности и временной интервал, прошедший с момента ее завершения, проводимое лечение – оперативное вмешательство либо химиотерапия. Образцы опухолей исследовались иммуногистохимическим методом в отношении βХГч и ПЛ с использованием поликлональной антисыворотки либо коммерческих поликлональных антител. Наличие либо отсутствие сосудистой инвазии, так же как и глубина прорастания опухоли в миометрий, оценивалось при исследовании макропрепарата удаленной матки. Средняя митотическая активность рассчитывалась на 10 полей зрения, однако, данная методика рутинно использовалась только лишь в Charing Cross Hospital. В Weston Park Hospital данные о митотической активности не регистрировались.
Концентрация βХГч в сыворотке крови и моче определялась централизовано в двух медицинских центрах. Нормальными считались значения βХГч менее 5МЕ/л для сыворотки крови и менее 25 МЕ/л для мочи. Концентрация βХГч в крови и моче при проведении химиотерапии определялась стандартно дважды в неделю до нормализации показателей. Достаточно большое количество исследований позволяло своевременно установить резистентные формы заболевания и изменить схему лечения на ранних стадиях процесса. После нормализации уровня сывороточного βХГч определение гормона в дальнейшем осуществлялось еженедельно. При проведении анализа учитывались результаты исследования сывороточного βХГч как более точные.
Стадия опухоли устанавливалась на основании результатов рентгенографии грудной клетки, компьютерной томографии грудной и брюшной полостей, ультразвуковой доплерографии и ЯМР – томографии органов малого таза. В случае обнаружения метастазов в легких либо других органах, расположенных выше уровня диафрагмы, производилась компьютерная либо ЯМР – томография головного мозга. Опухоли классифицировались в соответствии с критериями Международной Федерации Гинекологии и Акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO).
Оперативное лечение либо химиотерапия осуществлялись в соответствии со стандартными протоколами. В большинстве случаев при проведении консервативного лечения назначалась полихимиотерапия (более одного препарата) с интервалами в две недели в виде одной из стандартных схем – ЕМА/СО, ЕР/ЕМА или МАЕ:
ЕМА:
- 0,5 мг дактиномицин, внутривенно в 1 и 2 дни
- 100 мг/м2 этопозид, внутривенно в 1 и 2 дни
- 300 мг/м2 метотрексат, внутривенно в 1 день
- 15 мг фолиевой кислоты, внутрь, дважды в день, во 2 и 3 дни
СО:
- 1,4 мг/м2 винкристин, внутривенно на 8 день
- 600 мг/м2 циклофосфамид, внутривенно на 8 день
ЕР:
- 150 мг/м2 этопозид, внутривенно на 8 день
- 75 мг/м2 цисплатин, внутривенно на 8 день
МАЕ:
- 300 мг/м2 метотрексат, внутривенно в 1 день
- 15 мг фолиевой кислоты, внутрь, дважды в день, во 2 и 3 дни
- 0,5 мг дактиномицин, внутривенно на 8 – 10 дни
- 100 мг/м2 этопозид, внутривенно на 8 – 10 дни
Последующее лечение осуществлялось в соответствии с действующими клиническими стандартами. Через 6 недель и через 6 месяцев после окончания курса лечения проводилось тщательное клиническое обследование на предмет персистенции либо рецидива заболевания, включающее в себя рентгенографию грудной клетки, доплерографическое исследование органов малого таза и КТ либо ЯМР – томографию всех зон, где ранее были обнаружены очаги опухолевого процесса. У всех пациенток также осуществлялось динамическое определение уровней βХГч. Эффективность лечения определялась как отсутствие признаков рецидива опухоли либо неизлеченного процесса через 60 месяцев (5 лет).
Результаты.
В период с 1976 по 2006 гг. из 35 550 женщин с установленным диагнозом ГТБ у 62 имела место ТОПЛ. Таким образом, 0,2% всех наблюдений трофобластической болезни были представлены ТОПЛ. Средний срок динамического наблюдения при ТОПЛ составил 6,3 года (границы в пределах среднеквадратичного отклонения – 2,3 – 10,0 лет). У 39 (63%) пациенток опухоль была представлена только первичным очагом. У 23 (37%) – обнаружены отдаленные метастазы в легких (n=21), печени (n=3), кишечнике (n=2), забрюшинных лимфатических узлах (n=2), головном мозге (n=2) и почках или селезенке (n=1). У 6 пациенток отдаленные метастазы были обнаружены в двух или более органах.
Повышение уровня βХГч отмечено почти у всех больных (n=59; [95%]), однако, в 69% (n=41) обнаружено только лишь умеренное повышение концентрации гормона – не более 1000 МЕ/л. Иммуногистохимическое исследование на пролактин проведено у 45 пациенток. При этом обнаружено, что 89% (n=40) опухолей реагировали с иммунореактивом, причем в 56% (n=25) окрашивание было умеренным либо выраженным. При иммуногистохимическом исследовании ТОПЛ на βХГч положительные результаты получены в 40 из 44 (91%) образцов опухоли. Однако в 19 (48%) из положительных результатов отмечено слабое окрашивание гистологического среза.
Оперативное вмешательство выполнено у 53 (85%) пациенток как первый этап лечения, либо после проведенной химиотерапии. При применении хирургического вмешательства как первого этапа лечения (n=34) у 13 пациенток была выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия, у 14 – гистерэктомия с удалением придатков матки с одной либо обеих сторон, у 7 – гистерэктомия с биопсией тазовых и забрюшинных лимфатических узлов. У 20 больных не проводилось дальнейшего лечения после проведенного оперативного вмешательства. Из них практически у всех (n=18 [90%]) опухолевый процесс был ограничен полостью малого таза, временной интервал с момента последней беременности не превышал 4 лет, уровень сывороточного βХГч был на низких значениях (медиана – 44 МЕ/л; границы значений – 12 – 105) и быстро нормализовался после оперативного лечения.
Химиотерапия проведена 42 (68%) пациенткам как на этапе подготовки к оперативному лечению, так и после его. В большинстве наблюдений проведены курсы комбинированной химиотерапии по стандартным схемам EMA/CO (n=18), EP/EMA (n=10) либо MAE (n=5). Остальные пациентки получали другие схемы химиотерапии. Из числа больных, у которых лечение начиналось с химиотерапии (n=28), в 13 наблюдениях зарегистрированы отсутствие либо недостаточный эффект, что потребовало хирургического удаления опухолевого очага. При этом у 8 из них отмечено снижение уровня сывороточного βХГч и благоприятное дальнейшее течение заболевания. У 4 – для достижения клинического эффекта потребовалось после хирургического лечения проведения химиотерапии.
У 6 больных опухоль оказалась резистентной к проводимому лечению как к химиотерапевтическому, так и к комбинированному. У данных пациенток также не отмечено нормализации уровней βХГч. Летальный исход зарегистрирован у всех из них в течение 1 – 54 месяцев (медиана -13; границы в пределах среднеквадратичных отклонений – 7 – 30). В 56 наблюдениях достигнута нормализация уровней сывороточного βХГч после лечения. При этом у 12 больных в течение последующих 5 лет имел место рецидив опухолевого процесса (среднее значение – 13 месяцев; границы в пределах среднеквадратичных отклонений – 11 – 27). Очаги опухоли при рецидиве локализовались в малом тазу (n=9), легких (n=8) и печени (n=2), причем у 5 – во вновь возникший процесс было вовлечено более одного органа (у 3 – тазовые органы и легкие; у 2 – тазовые органы, легкие и печень). Всем пациенткам с рецидивом заболевания была проведена химиотерапия, как последнего метода спасения жизни больной и, кроме того, семерым из них – оперативное лечение. Однако, адекватный эффект получен только у четырех. Оставшиеся 8 пациенток погибли, несмотря на проведение нескольких курсов химиотерапии, включая высокодозовые режимы у 3 из них. Таким образом, всего погибли 14 (23%) пациенток из числа находившихся под наблюдением, а вероятность пятилетней выживаемости составила 73% (95% доверительный интервал [ДИ] – 57 – 84%). Вероятность десятилетней выживаемости определена в 70% (95%ДИ – 54 – 82%). Для обоих периодов – в 5 и 10 лет – вероятность выживаемости без рецидива заболевания была одинакова – 73% (95%ДИ – 54 – 85%).
Более чем у половины пациенток (n=34) установлена I стадия опухолевого процесса, причем из них у 17 проведено оперативное вмешательство, а у 16 – комбинированное лечение. Одна больная отказалась от проведения оперативного лечения ввиду необходимости сохранения репродуктивной функции, в связи с чем получала только химиотерапию. Временной интервал с момента завершения последней беременности, размеры опухоли, митотический индекс, распространение опухоли на миометрий либо серозные покровы и отдаленные результаты были одинаковы при проведении только хирургического либо комбинированного лечения. Вероятность десятилетней выживаемости составила 93% (95%ДИ – 80 – 100%) при комбинированном лечении и 91% (95%ДИ – 74 – 100%) при проведении только оперативного вмешательства (р=0,96). Более того, у пациенток, получивших комбинированное лечение, средние уровни сывороточного βХГч были выше, в сравнении с таковыми у больных, которым выполнено только оперативное вмешательство (соответственно, 571 МЕ/л [границы в пределах среднеквадратичных отклонений – 99 – 5133] и 34 МЕ/л [10 – 88]; р=0,0084). У одной из пациенток, пролеченной только оперативно, и у двух после комбинированного лечения зарегистрированы рецидивы опухоли, с учетом этого вероятность десятилетней выживаемости в целом составила 90% (95%ДИ – 77 – 100%).
У двух пациенток при II стадии процесса после проведенного только оперативного лечения отмечен рецидив заболевания. В тоже время у трех других, получивших комбинированное лечение при данной стадии заболевания, рецидивов не зарегистрировано. Вероятность десятилетнего выживания при II стадии опухолевого процесса составила в целом 52% (95%ДИ – 3 – 100%).
При III и IV стадиях ТОПЛ у 14 из 23 пациенток (61%) проведено комбинированное лечение. После комбинированного лечения у 5 (36%) больных отмечен впоследствии рецидив опухоли и у 1 (7%) – процесс оказался резистентным к проводимому лечению. Напротив, лишь у 2 из 8 (25%) пациенток, которым была проведена только химиотерапия, был достигнут длительный эффект. Всего у одной из больных в группе с III и IV стадиями процесса проведено только хирургическое лечение с достижением длительного эффекта. Таким образом, вероятность десятилетней выживаемости составила 49% (95%ДИ – 26 – 72%).
Прогностической ценностью в отношении выживаемости обладали следующие факторы: временной интервал с момента завершения последней беременности, митотический индекс, стадия заболевания, бальная оценка по классификации FIGO, наличие и количество отдаленных метастазов и уровень βХГч сыворотки крови. При многофакторном анализе обнаружена только лишь достоверная взаимосвязь в отношении временного интервала с момента завершения последней беременности с поправкой на бальную оценку по классификации FIGO. Граница временного интервала в 4 года с момента завершения последней беременности позволяет разграничить пациенток с высокой вероятностью выживаемости (<4 лет) либо летального исхода (≥4 лет) с чувствительностью 93%, специфичностью 100%. Положительная и отрицательная прогностическая ценность составила, соответственно 100% и 98%. Из 14 погибших пациенток у 13 временной интервал с момента завершения последней беременности составил более 4 лет, и только лишь у одной – менее 4 лет (отношение рисков [ОР] – 93,1; 95%ДИ – 11,7 – 739,4).
В отношении концентрации сывороточного βХГч не удалось установить пограничные значения, обладающие высокой дискриминационной способностью. Аналогичные результаты получены в отношении бальной оценки по классификации FIGO. Однако, более хорошие результаты в отношении последнего показателя были получены при учете различных пограничных значений. Величина бальной оценки равная 11 с умеренной дискриминационной способностью позволяла дифференцировать пациенток с различным прогнозом заболевания.
В отношении рецидива заболевания достаточной прогностической значимостью обладали только временной интервал с момента завершения последней беременности и бальная оценка по классификации FIGO, в том числе и при многофакторном анализе. Кроме того, при временном интервале с момента завершения последней беременности 4 года и более происходило резкое снижение вероятности безрецидивного течения заболевания.
Однако, при исключении из многофакторного анализа временного интервала с момента завершения последней беременности, прогностическое значение приобрели несколько других факторов: возраст пациентки, стадия процесса, количество и локализация метастазов, концентрация βХГч сыворотки крови, митотический индекс.
Выводы.
В исследовании установлена достаточно высокая выживаемость и вероятность безрецидивного течения опухолевого процесса после проведенного лечения. Особое значение имеет тот факт, что по данным исследования при I стадии ТОПЛ для достижения благополучного результата лечения достаточно только лишь хирургического вмешательства. При II, III и IV стадиях процесса необходимо проводить комбинированное лечение – хирургическое вмешательство и химиотерапию. Неблагоприятным прогностическим фактором в отношении течения процесса является временной интервал более 48 месяцев с момента завершения последней беременности.
Представляет также интерес распространенность ТОПЛ, составившая 0,2% ко всем случаям ГТБ в Великобритании, причем данный показатель остается стабильным на протяжении последних 15 лет.
По мнению исследователей, при процессе, локализованном тазовыми органами, предпочтение следует отдавать хирургическому лечению, так как ТОПЛ наиболее резистентна к химиотерапии среди всех вариантов ГТБ. Оптимальный объем оперативного вмешательства в настоящее время не установлен, однако, авторы на основании проведенного исследования предлагают при I стадии опухоли выполнение тотальной гистерэктомии брюшностеночным доступом с обязательной биопсией тазовых и забрюшинных лимфатических узлов. В отношении яичников у пациенток в пременопаузе авторы придерживаются консервативной тактики за исключением явного вовлечения органа в процесс, либо при положительном семейном анамнезе в отношении яичникового рака.
Необходимость проведения химиотерапии при I и II стадиях ТОПЛ однозначно не определена. В настоящем исследовании также не удалось продемонстрировать ее эффективность. Однако, учитывая взаимосвязь неблагоприятных исходов с рецидивами опухолевого процесса, авторы считают целесообразным проведение химиотерапии пациенткам с факторами риска в отношении рецидива заболевания и/или при постепенном увеличении уровней βХГч сыворотки крови в динамике. При II стадии заболевания исследователи также рекомендую проведение комбинированного лечения, очевидные преимущества которого не установлены. Кроме того, с учетом резистентности ТОПЛ к химиотерапии, практически при любой стадии заболевания благополучный результат достигается только при выполнении хирургического вмешательства, либо сочетании оперативного лечения и последующей химиотерапии.
Авторы неоднократно подчеркивают важность комбинированного лечения: после химиотерапии требуется удаление оставшейся ткани.С другой стороны, обнаружение активной пролиферирующей опухоли в удаленном материале представляет собой показание к химиотерапии. Оптимальная схема химиотерапии ТОПЛ также до настоящего времени не установлена. Исследователи также не смогли ответить на данный вопрос, однако, в повседневной практике отдавали предпочтение схеме ЕР/ЕМА при лечении пациенток с метастазами опухолевого процесса.
Авторы подчеркивают, что в опубликованных ранее исследованиях описывались крайне небольшие группы пациенток с ТОПЛ, что было связано с большой редкостью данного вида ГТБ и препятствовало изучению факторов, оказывающих влияние на прогноз заболевания. Принимая во внимания факторы, обладающие прогностической значимостью, исследователи предположили, что через 4 и более лет с момента завершения последней беременности в опухоли происходят генетические изменения, которые должны стать предметом дальнейшего изучения и основой для выработки оптимальной тактики ведения.
Источник.
Schmid P., Nagai Y., Agarwal R. et al.  Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study.  Lancet 2009; 374: 48–55.
Medline абстракт.
Главная страница arrow Акушерство и гинекология arrow Трофобластическая опухоль плацентарного ложа: факторы, влияющие на результативность лечения.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав