Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Лечение рефрактерной медуллобластомы с помощью препарата GDC-0449 - ингибитора сигнального пути хэджхог (hedgehog). Печатать
16.09.09
Медуллобластома – злокачественная опухоль мозжечка, которая поражает преимущественно детей и молодых взрослых (медиана возраста при постановке диагноза -5 лет). Традиционным подходом к лечению данной патологии является хирургическое лечение на первом этапе (при этом стремятся удалить максимально возможный объем опухоли)  с  последующей  лучевой терапией и химиотерапией. К сожалению, указанные методы лечения могут привести к серьезным побочным эффектам, ухудшающим качество жизни: среди них – послеоперационный мутизм,  дефицит познавательной деятельности, эндокринопатии, стерильность. Кроме того, облучение может вызвать развитие вторичных опухолей: глиом высокой степени злокачественности,  менингиом. Если после указанной программы лечения наступает рецидив, прогноз весьма неблагоприятен (медиана выживаемости менее 6 мес., а 2-летняя выживаемость около 9%). Сигнальные пути с участием белков, кодируемых генами хэджхог (hedgehog), регулируют дифференциацию стволовых клеток и клеток-предшественников при формировании различных тканей во время эмбрионального развития. Hedgehog – в переводе с английского «ёж»; данное название происходит от того, что личинки дрозофилы с мутациями этих генов покрыты острыми выростами, напоминающими иглы ежа. Трансмембранный белок SMO активирует реакции в сигнальных путях хэджхог. Напротив, рецептор PTCH1, располагающийся на поверхности клетки, ингибирует указанное действие SMO. Лиганды белков хэджхог связываются с PTCH1, инактивируя их, тем самым, запуская каскад соответствующих реакций.
Полагают, что  в патогенезе медуллобластомы значительную роль играет активация сигнальных путей хэджхог в предшественниках гранулярных клеток.
Разработан препарат GDC-0449, принимаемый орально, который селективно ингибирует SMO. В мышиной модели медуллобластомы данный препарат вызывает  быструю регрессию опухоли.
Методы и ход исследования.
Авторы настоящей статьи описывают применение GDC-0449 у больного медуллобластомой. В 2004 году в возрасте 22 лет ему поставили данный диагноз; в  то время опухоль располагалась только в мозжечке.  Была проведена операция в объеме удаления большей части опухоли, затем – краниоспинальное облучение с последующей химиотерапией карбоплатином, этопозидом, циклофосфамидом, винкристином. Через 2 года после первичной постановки диагноза  у больного диагностированы местный рецидив и метастазы опухоли, что было подтверждено путем биопсии. Проведена химиотерапия этопозидом, темозоломидом и циклофосфамидом, достигнут частичный ответ, после чего осуществлена трансплантация аутологичных стволовых клеток.  Через 1,5 года у больного появились множественные метастазы, в том числе, в лимфатических узлах,  костях. У пациента осуществлено 2 операции и 2 радиохирургических вмешательства. Затем проведена системная химиотерапия темозоломидом, которую пришлось прервать из-за рефрактерной тромбоцитопении, а затем  - бевацизумаб, но его впоследствии пришлось отменить из-за прогрессирования опухоли на фоне усугубления панцитопении. Больной жаловался на боли в костях (5 баллов по 10-бальной шкале), несмотря на ежедневное применение оксикодона.
Решено было начать лечение препаратом GDC-0449. В первый день лечения пациент принял 540 мг данного препарата, затем последовал недельный перерыв, после чего он снова стал принимать его ежедневно в той же дозе. Недельный перерыв был нужен для оценки параметров фармакокинетики после однократного приема препарата. За эту неделю боли наросли до 8 баллов. МРТ показало наличие эпидуральной опухоли на уровне С7 с угрозой компрессии спинного мозга. Поэтому в течение всего курса GDC-0449 больной получал дексаметазон в дозе 4 мг 2 раза в день. Результаты.
За 3 дня указанного лечения (GDC-0449 + дексаметазон) боли уменьшились, что позволило снизить дозу оксикодона в 2 раза. По истечении 3 недель лечения перестали пальпироваться надключичные лимфатические узлы и опухоль в области грудины; к этому времени боли полностью исчезли (0 баллов). К концу 2-го месяца лечения не пальпировался ни один из ранее определявшихся узлов, боли не возобновлялись, масса тела увеличилась на 7 кг,  пациент вернулся к обычному образу жизни. Сканирование ПЭТ показало выраженное уменьшение всех очагов опухоли. Ранее диагностированная эпидуральная опухоль на уровне С7 перестала определяться. На фоне лечения препаратом GDC-0449 частота трансфузий тромбомассы снизилась с 2 раз до 1 раза в неделю. Во время указанного лечения побочные эффекты не превышали I степени.
К сожалению, в конце 3-го месяца лечения выявлен рост некоторых ранее определявшихся очагов опухоли, кроме того, появились новые очаги. Препарат GDC-0449 был отменен. В последующем отмечено быстрое прогрессирование заболевания, что привело к смерти через 2 месяца, несмотря на попытки применения других видов лечения.
До начала лечения препаратом GDC-0449 в одной и метастатических опухолей этого больного методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой исследовали экспрессию ряда генов, принимающих участие в осуществлении сигнального пути хэджхог. Экспрессия всех этих генов оказалась на весьма высоком уровне.
Выводы.
Впервые продемонстрирована выраженная, хотя и временная, регрессия медуллобластомы под действием GDC-0449. Высказывается предположение, что у детей применение этого препарата будет ограничено из-за возможного его отрицательного влияния на развитие скелета. Планируются дальнейшие клинические испытания препарата GDC-0449.
Источник.
Rudin C. M .et al. Treatment of Medulloblastoma with Hedgehog Pathway Inhibitor GDC-0449. N Engl J Med.  September 2, 2009 (10.1056/NEJMoa0902903). Medline абстракт.

Главная страница arrow Онкология arrow Лечение рефрактерной медуллобластомы с помощью препарата GDC-0449 - ингибитора сигнального пути хэджхог (hedgehog).
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав