Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Использование коровьего лактоферрина в комплексе выхаживания детей с очень низко массой тела при рождении. Печатать
11.11.09
Инфекционные процессы представляют собой одну из наиболее типичных причин смертности недоношенных новорожденных и крайне важный прогностический фактор в отношении неблагоприятных отдаленных результатов. Сепсис новорожденных с поздней (после завершения перинатального периода) манифестацией клинических проявлений  в большинстве случаев имеет нозокомиальный характер. Среди новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) – менее 1500 г – частота подобной формы сепсиса достигает 21%, при этом весьма часто используется эмпирическая антибактериальная терапия. У новорожденных с ОНМТ желудочно – кишечный тракт представляет собой основную систему, колонизируемую патогенными микроорганизмами, и источник последующего распространения инфекции. Кроме того, существенный риск представляет также длительное использование центрального венозного катетера (ЦВК). Мероприятия по снижению частоты неонатального сепсиса часто неэффективны, что связано с неспецифическим характером основных симптомов, недостаточной чувствительностью диагностических тестов и поздней диагностикой. Более того, даже ранняя диагностика и эффективное лечение не снижают продолжительности лечения в условиях отделения интенсивной терапии новорожденных. Поэтому большое значение имеет профилактика неонатального сепсиса и одним из потенциальных профилактических средств является лактоферрин.
Лактоферрин представляет собой основной сывороточный белок, представленный в молоке млекопитающих, имеющий огромное значение в механизмах иммунной защиты. В молоке человека концентрация лактоферрина достигает максимальных уровней в молозиве и впоследствии снижается. Снижение уровня данного белка в молоке происходит в меньшей степени у матерей после преждевременных родов. Лактоферрин коровы и человека на 77% совпадает по набору аминокислот, однако, in vitro первый обладает большей антимикробной активностью. Оба типа лактоферрина препятствуют процессам расщепления белка в желудочно – кишечном тракте, связываются со специфическими рецепторами на поверхности энтероцитов, плохо всасываются из просвета кишки.
Антиинфекционная активность коровьего лактоферрина изучалась in vitro и на модели лабораторных животных и было установлено, что активность коровьего лактоферрина усиливается за счет введения пребиотика – микроорганизмов Lactobacillus rhamnosus GG (LGG).
Агентством по Контролю за Пищевыми продуктами и Лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration, FDA) коровий лактоферрин признан безопасным препаратом. На основании этого некоторые производители в Италии и Японии вводят в состав адаптированных детских смесей коровий лактоферрин. При этом нет сведений о каких – либо побочных реакциях. Несмотря на большое количество экспериментальных исследований информация о клиническом использовании коровьего лактоферрина крайне ограничено, а у новорожденных с ОНМТ вообще не проводилось оценки его применения.
Итальянские исследователи провели проспективное, многоцентровое, рандомизированное, двойное – слепое, плацебо – контролируемое исследование по оценке влияния орального применения коровьего лактоферрина изолировано, либо в комбинации LGG, на развитие сепсиса с ранней манифестацией клинических проявлений у новорожденных с ОНМТ.
Методы и ход исследования.
В исследование включались новорожденные с ОНМТ в период с 1 октября 2007 г. по 31 июля 2008 г, в возрасте не более 3 суток жизни, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных 11 клинических центров Италии.
Основной оцениваемый результат – эффективность профилактического использования коровьего лактоферрина изолировано, либо в комбинации с LGG, в отношении сепсиса бактериальной или грибковой этиологии с поздней манифестацией клинических проявлений. Вторичные оцениваемые результаты – частота сепсиса, вызванного грам – положительными/грамм – отрицательными бактериями или грибами, смертность до момента выписки из отделения (в целом и связанная с сепсисом), распространенность инфекций мочевыводящих путей, колонизация грибковой флорой, развитие инвазивных грибковых заболеваний на фоне колонизации данными организмами, развитие некротического энтероколита 2 и более тяжелой стадии, развитие ретинопатии недоношенных, тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний – III – IV степени, бронхолегочной дисплазии, нарушение функции печени, побочное действие либо непереносимость препарата.
Критерии исключения из исследования: отсутствие согласия родителей, использование противогрибковых препаратов, наличие сепсиса с ранней манифестацией клинических проявлений – до третьих суток жизни, наличие печеночной недостаточности – более чем трехкратное увеличение в сыворотке крови в сравнении с нормальными значениями биохимических показателей – аспартат аминотрансферазы, аланин аминотрансферазы,  - глутамат трансферазы и прямого билирубина.
Новорожденные методом случайной выборки распределялись в одну из трех групп в соотношении 1:1:1 с помощью компьютерной программы. В первой группе новорожденные получали коровий лактоферрин (100 мг/сутки, LF100, Dicofarm Spa, Рим, Италия), во второй – лактоферрин в сочетании с LGG (6  109 колоний – образующих единиц/сутки), в третьей – контрольной – плацебо (2 мл 5% раствора глюкозы). Дозировка коровьего лактоферрина выбрана на основании среднего количества человеческого лактоферрина, получаемого новорожденным с ОНМТ со свежим материнским молоком в течение первых двух недель жизни (30 – 150 мг/сутки). Длительность лечения составила 6 (при массе тела при рождении <1000 г) либо 4 (при массе тела при рождении 1001 – 1500 г) недель. Разная длительность лечения вызвана различиями во временном периоде, в течение которого новорожденные с разной массой тела при рождении относятся к группе высокого риска по развитию сепсиса. Лечение начиналось с третьих суток жизни с введения одной суточной дозы. Все препараты, включая плацебо, разводились в молоке, что дополнительно поддерживало «слепой» характер исследования.
При нарушенном состоянии новорожденных в первые 48 часов от включения в исследование препараты вводились через желудочный зонд. Предпочтение отдавалось кормлению свежим, сцеженным грудным молоком. Каждый из новорожденных получал грудное молоко исключительно от своей матери. При необходимости в рацион вводилась смесь для детей с ОНМТ (PreAptamil; Milupa Italia, Милан, Италия), однако, со смесью коровий лактоферрин не вводился.
Возможные побочные эффекты (срыгивание, непереносимость препарата, кожные высыпания) оценивались при ежедневном осмотре ребенка во время лечения и в течение двух суток после его завершения. Еженедельно оценивалась функция печени вследствие предрасположенности  недоношенных новорожденных к холестазу при определенных режимах вскармливания, а также с учетом положительного влияния коровьего лактоферрина на функцию печени благодаря антиоксидантному действию.
В качестве сепсиса с поздней манифестацией клинических проявлений принималось заболевание, возникшее после 72 часов жизни и до выписки из стационара. Диагноз устанавливался на основании клинических симптомов и признаков, оцениваемых специалистом, характерных для сепсиса лабораторных сдвигов, а также выделения микроорганизма из крови, или спинномозговой или перитонеальной жидкости. Вероятный диагноз сепсиса (наличие характерных клинических проявлений без выделения этиологически значимого микроорганизма) не учитывался как сепсис с поздней манифестацией клинических симптомов.
Стафилококки, включая коагулазо – негативные штаммы, расценивались как этиологически значимые в случае двух положительных результатов бактериологических исследований крови из периферических сосудов с интервалом между отбором материала в 48 часов, либо однократного положительного результата бактериологического исследования крови из ЦВК либо материала с поверхности ЦВК. Для Staphylococcus aureus считалось достаточным одного положительного результата бактериологического исследования. Любые другие обнаруженные микроорганизмы расценивались как этиологически значимые в развитии сепсиса.
Смертность, связанная с сепсисом, расценивалась как произошедшая в течение 5 суток от момент последнего положительного результата бактериологического исследования любого материала либо при выделении патогенного микроорганизма во время аутопсии.
Результаты.
В исследование включено 472 новорожденных, распределенных методом случайной выборки на 3 группы: в первой новорожденные получали коровий лактоферрин (n=153), во второй –коровий лактоферрин в комбинации с LGG (n=151), в третьей – плацебо (n=168).
Между исследуемыми группами не установлено значимых различий в отношении факторов риска развития сепсиса, проводимого лечению и характера энтерального питания.
Клинические проявления сепсиса с поздней манифестацией клинических симптомов зарегистрированы в 45 наблюдениях, при этом в 56 пробах выделены потенциально значимые микроорганизмы (по 2 микроорганизма одновременно в 11 наблюдениях). В целом диагноз сепсиса установлен у 9 из 153 новорожденных (5,9%) первой группы, у 7 из 151 (4,6%) –второй, и, существенно чаще,  у 29 из 168 (17,3%) -  контрольной: отношение рисков (ОР) – 0,34 (95% ДИ 0,17 – 0,70; р=0,002) при сравнении первой и контрольной группы; ОР – 0,27 (95%ДИ – 0,12 – 0,60; р<0,001) при сравнении второй и контрольной группы. В целом было отмечено снижение частоты сепсиса, вызванного как бактериальной, так и грибковой флорой. Однако не установлено достоверных различий в отношении сепсиса, вызванного грам – отрицательными микроорганизмами между группой, получавшей коровий лактоферрин, и контрольной, и вызванного грибковой флорой между группой, получавших комбинированное лечение, и контрольной. Статьистически значимых различий в частоте развития сепсиса между группами новорожденных, получавших коровий лактоферрин изолировано либо в комбинации с LGG, не обнаружено (р>0,99).
Снижение частоты сепсиса с поздней манифестацией клинических симптомов было достоверно значимым в подгруппах новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении – менее 1000 г: ОР – 0,31 (95%ДИ – 0,14 – 0,70; р=0,002) при сравнении первой и контрольной группы; ОР – 0,30 (95%ДИ – 0,13 – 0,69; р=0,002) при сравнении второй и контрольной группы. При этом при анализе в подгрупп новорожденных с массой тела при рождении от 1001 до 1500 г достоверных различий не установлено: соответственно, ОР – 0,46 (95%ДИ – 0,12 – 1,74; р=0,34) и ОР – 0,16 (95%ДИ – 0,02 – 1,27; р=0,07).
Снижение частоты развития сепсиса с поздней манифестацией клинических симптомов отмечено при сравнении группы новорожденных, получавших коровий лактоферрин как изолировано, так и в комбинации с LGG (первая + вторая группы), и контрольной группы – соответственно 16 из 304 (5,3%) и 29 из 168 (17,3%) (ОР – 0,26; 95%ДИ – 0,14 – 0,50; р<0,001). При этом достоверное снижение частоты развития сепсиса зарегистрировано как в подгруппе новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (12 из 107 [11,2%] и 22 из 60 [36,7%]; р<0,001), так и родившихся с массой от 1001 до 1500 г (4 из 197 [2,0%] и 7 из 108 [6,5%]; р=0,05).
В анализе с учетом факторов риска как изолированное, так и комбинированное использование коровьего лактоферрина обладало защитным эффектом в отношении развития сепсиса новорожденных с поздней манифестацией клинических симптомов (соответственно, ОР – 0,32; 95%ДИ – 0,14 – 0,77; и ОР – 0,21; 95%ДИ – 0,08 – 0,55). Другим статистически значимым прогностическим фактором в отношении развития сепсиса с поздней манифестацией клинических симптомов был гестационный возраст (для каждой последующей недели беременности – ОР – 0,71; 95%ДИ – 0,57 – 0,89).
Использование коровьего лактоферрина сочеталось с достоверным снижением смертности, связанной с сепсисом новорожденных, как в случае изолированного применения препарата (0 из 153 [0%]), так и при комбинации с LGG (1 из 151 [0,7%]), при сравнении с контрольной группой (8 из 168 [4,8%]); соответственно, р=0,008 и р=0,04. Значимых различий между группами в отношении смертности в целом не установлено.
Распространенность бессимптомной колонизации грибковой флорой оказалась сопоставимой во всех трех группах (соответственно, 27 из 153 [17,6%], 25 из 151 [16.6%] и 31 из 168 [18,5%]; р=0,89 и р=0,77). В тоже время инвазивный грибковый процесс реже регистрировался при использовании коровьего лактоферрина (0 из 153 [0%]) и его комбинации с LGG (2 из 151 [1,3%]) в сравнении с новорожденными контрольной группы (9 из 168 [5,4%]) (соответственно, р=0,004 и р=0,07). Частота развития грибковой колонизации до инвазивного поражения составила соответственно 0 из 27 (0%), 2 из 25 (8,0%) и 8 из 31 (25,8%) (р=0,005 и р=0,16).
Комбинированное использование коровьего лактоферрина и LGG сопровождалось также статистически значимым снижением частоты развития некротизирующего энтероколита стадии 2 и более (0 из 151 [0%]) в сравнении с контрольной группой (10 из 168 [6,0%]) (р=0,002). В то же время подобных различий не установлено при лечении с использованием изолировано коровьего лактоферрина. Пограничная ретинопатия новорожденных, напротив, достоверно реже регистрировалась при изолированном применении коровьего лактоферрина (6 из 153 [3,9%]) в сравнении с контрольной группой (19 из 168 [11,3%]) (р=0,02). Статистически значимых различий между группами в отношении других второстепенных результатов не обнаружено.
Снижение частоты сепсиса с поздней манифестацией клинических симптомов зарегистрирована при кормлении грудным молоком и лечении коровьим лактоферрином изолировано (1 из 42 [4,2%]) и в комбинации с LGG (2 из 32 [6,3%]) по сравнению с контрольной группой (7 из 37 [18,9%]); соответственно, р=0,02 и р=0,16. Аналогичные тенденции во всех группах зарегистрированы и при кормлении исключительно молочной смесью (соответственно, 1 из 24 [4,2%], 0 из 26 [0%] и 4 из 22 [18,2%]; р=0,18 и р=0,04).
Непереносимости либо случаев побочных реакций при использовании коровьего лактоферрина не зарегистрировано. Lactobacillus rhamnosus GG не выделены при  бактериологическом исследовании ни в одном из наблюдений. Не было случаев прекращения лечения вследствие предполагаемого побочного действия препаратов, их индивидуальной непереносимости либо неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами. В возрасте 4 недель жизни уровни печеночных ферментов во всех группах находились в пределах нормальных значений, но при использовании коровьего лактоферрина изолировано либо в комбинации с LGG были достоверно ниже в сравнении с контрольной группой. Не отмечено различий между группами в необходимости проведения фототерапии в связи с гипербилирубиемией. Клинических признаков гепатотоксического действия либо холестаза также не зарегистрировано.
Выводы.
В исследовании продемонстрировано, что оральное применение коровьего лактоферрина изолировано либо в комбинации с LGG сопровождается  снижением частоты сепсиса с поздней манифестацией клинических симптомов у новорожденных с ОНМТ.
Данная взаимосвязь практически не зависела от типа питания новорожденного – использование только материнского молока либо молочной смеси, что исключает возможный перекрестное влияние человеческого лактоферрина грудного молока.
Наиболее выраженный защитный эффект установлен в группе новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. Однако, по мнению исследователей, указанная особенность может быть связана с более высокой дозировкой препарата на килограмм массы тела, большей продолжительностью курса лечения, а при кормлении материнским молоком – с более высоким содержанием в нем человеческого лактоферрина.
Дополнительное использование LGG не сопровождалось ни улучшением основных оцениваемых результатов, ни снижением частоты колонизации грибковой флорой.
Как отмечают авторы, исследование имеет некоторые ограничения. Во – первых, дозировка коровьего лактоферрина выбрана на основании расчетного количества человеческого лактоферрина, который новорожденный с массой тела при рождении в 1000 г получает с материнским молоком в течение первой недели жизни. Во – вторых, признаки непереносимости препарата или аллергические реакции могут проявиться клинически спустя месяцы и даже годы после окончания его использования. В – третьих, возможны погрешности при клинической оценке новорожденных на момент выписки из стационара.
Источник:
Manzoni P., Rinaldi M., Cattani S. et al. Bovine Lactoferrin Supplementation for Prevention of Late-Onset Sepsis in Very Low-Birth-Weight Neonates: A Randomized Trial. JAMA. 2009; 302(13): 1421-1428. Medline абстракт.

Главная страница arrow Неонатология arrow Использование коровьего лактоферрина в комплексе выхаживания детей с очень низко массой тела при рождении.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав