Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Кратковременная персистенция папилломавирусной инфекции сочетается с последующим развитием внутриэпителиальной шеечной неоплазии. Печатать
11.11.09
Персистирующей инфекции, вызванной онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ), отводится основное значение в развитии рака шейки матки. Вследствие этого, в последнее время в программу скрининга на предмет рака шейки матки включается определение ДНК онкогенных типов ВПЧ. Определение ДНК ВПЧ более надежно, но в сравнении с традиционным цитологическим исследованием обладает большей чувствительностью, но меньшей специфичностью в диагностике внутриэпителиальной шеечной неоплазии (Cervical Intraepithelial Neoplasia; CIN) стадии 3 и инвазивного рака (CIN3+) либо стадии 2 и более выраженных процессов (CIN2+). В обозримом будущем определение ДНК ВПЧ, вероятно, будет рассматриваться как альтернатива рутинному цитологическому скринингу.
Положительный результат определения ДНК ВПЧ, в сравнении с патологическими данными рутинного цитологического исследования, обладает низкой прогностической ценностью в отношении CIN2+ или CIN3+. Даже среди женщин старшей возрастной группы, в популяции которых распространенность ВПЧ – инфекции находится в пределах 10%, лишь у небольшого числа пациенток отмечается прогрессия персистирующего инфекционного процесса до CIN2+.
Предлагается несколько способов улучшения эффективности первичного скрининга с определением ДНК ВПЧ. Один из них – применение цитологического исследования у пациенток с положительными результатами определения ДНК ВПЧ, так как микроскопическое исследование клеточного материала более специфично в отношении CIN3+. Второй – заключается в определении генотипа вирусов, обладающих наибольшим онкогенным потенциалом, и выявлении персистирующего инфекционного процесса. Обнаружение ВПЧ серотипов 16 и 18 при абсолютно нормальных результатах цитологического исследования у женщин в возрасте 30 и более лет позволяет выделить группу риска по развитию CIN3+. В случае положительного результата определения ДНК ВПЧ показано проведение срочной кольпоскопии, а при отрицательном тесте – повторное скрининговое обследование через 1 год.
Большое значение приобретает дифференциальная диагностика инфекции, вызванной онкогенными штаммами вируса и представляющей максимальный риск, с другими инфекционными процессами, в отношении которых организм включает механизмы санации. Онкогенные типы ВПЧ сравнительно быстро элиминируются из организма. Около 50% инфекционных процессов не определяются уже спустя 6 – 12 месяцев после получения положительных результатов определения ВПЧ, а подавляющее большинство – элиминируется в течение 2 лет. Таким образом, можно рекомендовать мониторинг обнаруженной ВПЧ инфекции в течение одного либо более лет. В тоже время, пациентки с персистенцией отдельных типов ВПЧ имеют повышенный риск развития предраковых процессов и рака шейки матки в течение ближайших нескольких лет, в том числе, если при первичном обследовании при кольпоскопии не установлено патологического процесса.
Группа специалистов провела настоящее популяционное исследование с целью оценки взаимосвязи персистенции ВПЧ в течение 9 – 21 месяцев с развитием впоследствии предраковых процессов и рака шейки матки. Авторы попытались оценить прогностическое значение кратковременной персистенции ВПЧ – инфекции в отношении предрака и рака шейки матки, а также взаимосвязь генотипа вируса со степенью последующего риска.
Методы и ход исследования.
В популяционное когортное исследование включались жительницы провинции Гуанакаст, Коста-Рика, в период с июня 1993 г. по декабрь 1994 г. Методом случайного отбора идентифицировано около 20% женского населения провинции, в результате чего включено в исследование 10049 пациенток после получения информированного письменного согласия. Из числа данных пациенток на момент включения в исследование 8545 женщин были обследованы на наличие ВПЧ и не имели патологических изменений со стороны шейки матки. В свою очередь из них исключены пациентки, которым было выполнено удаление матки (n=630), не имевшие опыта половых контактов (n=583), и отказавшиеся от проведения гинекологического обследования (n=291).
Скрининговые обследования и отбор материала с шейки матки проводились тщательно подготовленным средним медицинским персоналом.
Кольпоскопия предлагалась пациенткам, у которых при включении в исследование обнаружены пограничные или достоверные цитологические изменения, очевидные изменения при стандартном осмотре, либо наличие изменений со стороны органа установлено на основании изучения фотографий шейки матки. Индивидуальное наблюдение осуществлялось за пациентками с наличием CIN2+ на момент включения в исследование, независимо от гистологической верификации процесса. Таким образом, дополнительно исключено из динамического наблюдения 290 пациенток.
Активное динамическое наблюдение осуществлялось за подгруппой пациенток, имеющих большой опыт сексуальных контактов (2626 из 8545; 30,7%). Обследование среди них проводилось с интервалами в 6 или 12 месяцев с целью оценки факторов риска в отношении развития CIN2+. Выделение данной подгруппы связано с наличием высокого риска по развитию CIN2+ на основании результатов скринингового обследования и кольпоскопии. У 60% пациенток из 2626 при включении в исследование была выполнена кольпоскопия. Остальные пациентки включены в данную подгруппу вследствие наличия 5 и более половых партнеров одновременно, либо высокой вирусной нагрузки ВПЧ. Из общего числа пациенток методом случайного выбора идентифицировано 540 пациенток, не имеющих указанных выше факторов риска и изменений по данным скринингового исследования, за которыми в дальнейшем также осуществлялось активное динамическое наблюдение. Таким образом, подгруппа активного динамического наблюдения включала неоднородный контингент пациенток – высокого и низкого риска.
Динамическое наблюдение изначально проводилось ежегодно, за исключением 492 пациенток с наличием внутриэпителиальных изменений легкой степени или CIN1 на момент включения в исследование, обследование которых проводилось 1 раз в 6 месяцев, что обусловлено соображениями безопасности. Во время наблюдения при обнаружении цитологических изменений легкой степени или патологии при гистологическом исследовании дальнейшее обследование пациенток осуществлялось 1 раз в 6 месяцев.
Определение генотипа ВПЧ в отобранном материале осуществлялось с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Из 2626 пациенток у 2282 (86,9%) повторное обследование проведено в среднем через один год (от 9 до 21 месяца), причем как при первичном исследовании, так и через год, получены достоверные результаты при использовании ПЦР, что позволило выделить группу женщин для оценки значения краткосрочной персистенции вируса. В данный анализ включено 1812 из 2100 (86,3%) пациенток с патологическими результатами скрининговых тестов или наличием факторов риска (группа «высокого риска»), и 470 из 540 (79,6%) – с нормальными результатами скрининговых исследований и отсутствием факторов риска (группа «низкого риска»).
Во время наблюдения наличие цитологических отклонений, изменений при визуальном осмотре шейки матки либо изучении фотографического изображения служило показанием для проведения кольпоскопии специалистом – экспертом.
При включении в исследовании и при каждом последующем осмотре отбирались два образца материала с поверхности шейки матки. В полученном материале впоследствии проводилось определение ДНК ВПЧ методом ПЦР. Осуществлялось определение ВПЧ – генотипов 2, 6, 11, 13, 16, 18, 26, 31-35, 39, 40, 42-55, 51-59, 61, 62, 66-74, 81-85 и 89. ВПЧ генотипов 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 и 82 рассматривались как онкогенные. Результаты тестов кроме того расценивались в зависимости от онкогенного потенциала каждого из генотипов вируса: положительный ВПЧ-16, положительный ВПЧ-18 но отрицательный ВПЧ-16, положительный онкогенный ВПЧ но отрицательный ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и отрицательный онкогенный ВПЧ.
Всем пациенткам при подозрении на наличие CIN2+ на основании результатов скрининга либо визуального осмотра проводилась кольпоскопия и прицельная биопсия обнаруженного очага с последующим наблюдением. Обнаружение при первичном гистологическом исследовании CIN2+ служило поводом для широкой петлевой конической резекции шейки либо для хирургического радикального лечения в условиях стационара. Двумя специалистами осуществлялась экспертная оценка гистологического материала при выявлении наличия CIN2+ на первичном уровне. В нескольких трудно интерпретируемых наблюдения окончательное заключение устанавливалось коллегиально на основании комплексной оценки цитологического и гистологического материала.
Результаты.
Медиана возраста пациенток составила 37,0 лет (средний возраст – 40,1 года; границы значений – 18 – 91 год). На момент включения в исследование большинство женщин либо принимали оральные контрацептивы (21,9%), либо указали на их использование в анамнезе (43,1%). У 89,7% женщин ранее минимум однократно проводилось цитологическое исследование, однако, качество данного скринингового теста, как правило, было низким. Их 2282 пациенток у 542 (23,8%) при включении в исследование получены положительные результаты обследования на онкогенные типы ВПЧ.
Из 542 пациенток более чем у половины (282; 52%) с наличием одного или более типов онкогенных ВПЧ при включении в исследование в течение минимум одного года установлена самостоятельная санация инфекции. Среди 209 (38% от 542) пациенток с краткосрочной персистенцией инфекции, вызванной онкогенными типами ВПЧ, у 55 (26,3%) установлено наличие ВПЧ-16, у 18 (8,6%) – наличие ВПЧ-18, в 136 (65,1%) – наличие других типов онкогенных ВПЧ – вирусов. У 25 из 209 (12%) в течение минимум одного года установлена персистенция двух и более типов онкогенных ВПЧ.
У 46 из 260 (17,7%) пациенток с положительными результатами повторного обследования на предмет онкогенных типов ВПЧ впоследствии установлено наличие CIN2+. С другой стороны, CIN2+ установлена всего у 4,8% (n=6) пациенток с отрицательными результатами обследования на ВПЧ при включении в исследование и с положительными результатами при последующем динамическом наблюдении (ВПЧ-/ВПЧ+), у 1,8% (n=5) – с положительными результатами обследования на ВПЧ вначале и с последующей самостоятельной санацией (ВПЧ+/ВПЧ-), и только у 0,8% (n=13) женщин – с двукратными отрицательными результатами обследования на вирус папилломы человека (ВПЧ-/ВПЧ-).  Не обнаружено различий между группами низкого и высокого риска в относительном количестве пациенток с CIN2+ при наличии ВПЧ (соответственно, 2/14; 14,3% и 44/246; 17,9%). Однако, частота инфицирования ВПЧ между данными группами достоверно различалась (р<0,001).
Суммарная частота развития CIN2+ у пациенток с двукратными положительными результатами обследования на наличие онкогенных типов ВПЧ (ВПЧ+/ВПЧ+) с интервалом не менее чем в 1 год в течение трех лет составила 17,0% (95% доверительный интервал [ДИ] – 12,1% – 22,0%). При этом частота CIN2+ не зависела от обнаружения идентичного, либо нового типа онкогенного вируса. Трехлетняя суммарная частота развития CIN2+ в зависимости от результатов первичного и повторного обследования на онкогенные типы ВПЧ составила 3,4% (95%ДИ – 0,1% – 6,8%) при ВПЧ-/ВПЧ+ (вновь приобретенная инфекция), 1,2% (95%ДИ – -0,2% – 2,5%) – при ВПЧ+/ВПЧ- (самостоятельная санация), и 0,5% (95%ДИ – 0,1% – 0,9%) при ВПЧ-/ВПЧ- (отрицательные результаты двух тестов). Пятилетняя суммарная частота развития CIN2+ в зависимости от результатов обследования на ВПЧ составила 23,7% (95%ДИ – 14,8% – 32,6%) при ВПЧ+/ВПЧ+, 4,4% (95%ДИ – -0,3% – 5,1%) при ВПЧ-/ВПЧ+, 1,6% (95%ДИ – 0,04% – 3,1%) при ВПЧ+/ВПЧ-, и 0,5% (95%ДИ – 0,1% – 0,9%) при ВПЧ-/ВПЧ-.
Медиана временного интервала между первым и повторным обследованием составила 408 дней. Суммарная частота CIN2+ при интервале между обследованиями ≤408 и >408 дней существенно не различалась, и в течение трехлетнего динамического наблюдения при ВПЧ+/ВПЧ+ составила, соответственно, 16,90% (95%ДИ – 9,91% – 23,89%) и 17,21% (95%ДИ – 10,07% – 24,34%).
Суммарная трехлетняя частота развития CIN3+ составила в зависимости от результатов двукратного обследования 11,3% (95%ДИ – 7,0% – 15,6%) при ВПЧ+/ВПЧ+, 1,6% (95%ДИ – -0,6% – 38,0%) при ВПЧ-/ВПЧ+, 0% при ВПЧ+/ВПЧ-, и 0,3% (95%ДИ – 0,01% – 0,6%) при ВПЧ-/ВПЧ-. Суммарная частота развития CIN3+ в течение 5 лет составила, соответственно, 18,4% (95%ДИ – 7,0% –15,1%) при ВПЧ+/ВПЧ+, 2,6% (95%ДИ – -0,3% - 5,1%) при ВПЧ-/ВПЧ+, 0,4% (95%ДИ – -0,4% – 1,2%) при ВПЧ+/ВПЧ-, и 0,3% (95%ДИ – 0,01% – 0,6%) при ВПЧ-/ВПЧ-.
В дальнейшем проведено сравнение суммарной частоты развития CIN2+ среди пациенток с положительными двукратными результатами определения онкогенных типов ВПЧ (ВПЧ+/ВПЧ+) в двух подгруппах. В первой – двукратно идентифицирован ВПЧ одного и того же типа. Во второй – при двух исследованиях определены различные генотипы ВПЧ (в отношении установленного при первичном обследовании произошла самостоятельная санация, но произошло инфицирование онкогенным ВПЧ другого типа). У большинства пациенток установлена персистенция одного и того же типа ВПЧ (209/260; 80,4%). В случае обнаружения ВПЧ при двукратном обследовании, но изменении генотипа вируса, ни у одной из пациенток не зарегистрировано случаев развития CIN2+. Следовательно, развитие CIN2+ и CIN3+ у пациенток с положительными результатами двух определений ВПЧ (ВПЧ+/ВПЧ+) связано с персистенцией одного и того же определенного онкогенного типа вируса. Частота развития CIN2+ в данной ситуации в течение трех лет составляет 21,3% (95%ДИ – 15,2% – 27,3%), в течение пяти лет – 29,9% (95%ДИ – 18,65% – 41,1%), CIN3+, соответственно, – 14,2% (95%ДИ – 8,9% – 19,6%) и 23,6% (95%ДИ – 11,9% – 35,6%).
Из 1615 пациенток с ВПЧ-/ВПЧ- результатами обследования в отношении онкогенных типов ВПЧ у 104 (6,4%) обнаружена кратковременная персистенция других типов ВПЧ, не обладающих канцерогенным потенциалом. У одной из данных пациенток в результате динамического наблюдения установлено наличие CIN3, соответственно, семилетний риск развития CIN2+, как и CIN3+, составил 1,2% (95%ДИ – -1,1% –3,6%). В данном наблюдении не исключается взаимосвязь с персистенцией до развития CIN3 в течение почти 4 лет инфекции ВПЧ-31, возникшей спустя 9 – 21 месяц после первичного обследования.
Дополнительно проведен анализ влияния возраста на полученные результаты в подгруппах <30 лет (n=612) и ≥30 лет (n=1670). Суммарная частота развития CIN2+ в подгруппе женщин до 30 лет составила в течение трех лет 19,0% (95%ДИ – 8,3% – 24,3%) и в течения пяти лет – 20,3% (95%ДИ – 11,5% – 20,9%). Для пациенток в возрасте 30 и более лет данные показатели составили, соответственно, 15,8% (95%ДИ – 9,7% – 21,9%) и 25,9% (95%ДИ – 12,6% – 39,2%). Суммарная частота CIN2+ среди пациенток с ВПЧ-/ВПЧ+ и ВПЧ+/ВПЧ- результатами обследования была существенно ниже.
Персистенция одного определенного онкогенного типа ВПЧ по результатам двукратного исследования регистрировалась чаще среди пациенток возрастной группы 30 и более лет (143/163; 87,7%) в сравнении с женщинами, моложе 30 лет (66/97; 68,0%; р<0,001, точный критерий Фишера). Таким образом, существенные различия отмечены в отношении суммарной частоты развития CIN2+ среди пациенток различных возрастных групп с положительными результатами двукратного определения одного определенного онкогенного типа ВПЧ. Аналогичная тенденция отмечена и в отношении CIN3+, однако, количество данных наблюдений в подгруппах было невелико.
Отдельно проведен анализ значимости определения ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в развитии предрака и рака шейки матки. Расценивалось, что максимально неблагоприятным прогностическим фактором является обнаружение ВПЧ-16, в меньшей степени – ВПЧ-18, другие типы онкогенных ВПЧ и, наконец, отрицательные результаты исследования. При кратковременной персистенции ВПЧ-16 суммарная трех- и пятилетняя частота развития CIN2+ составила 40,8% (95%ДИ – 26,4% – 55,1%), а для ВПЧ-18 – 17,5% (95%ДИ – -0,6% – 35,5%). Для других типов онкогенных ВПЧ прогностическое значение персистенции в отношении CIN2+ для трех- и пятилетнего интервала определено, соответственно, как 10,0% (95%ДИ – 5,3% – 14,7%) и 18,2% (95%ДИ – 8,0% – 28,4%).
Среди пациенток моложе 30 лет кратковременная персистенция ВПЧ-16 обладала высокой прогностической значимостью в отношении развития CIN2+ в течение трех и пяти лет – степень увеличения риска составила 65,9% (95%ДИ – 40,4% – 91,5%). В тоже время для пациенток возрастной группы 30 и более лет риск оказался существенно ниже – 27,2% (95%ДИ – 11,1% – 43,3%).
При исключении ВПЧ-16 и ВПЧ-18, с учетом других типов вируса у 51/187 (27,3%) пациенток при повторном обследовании не обнаружено персистенции ранее определенного типа ВПЧ. Среди пациенток в возрасте 30 и более лет при повторном обследовании чаще обнаруживался тот же тип ВПЧ (99/119; 83,2%) в сравнении с возрастной группой до 30 лет (37/68; 54,4%; р<0,001, точный критерий Фишера). Соответственно, суммарная частота CIN2+ среди пациенток возрастной группы до 30 лет с двукратным положительным результатом обследования на ВПЧ при исключении типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 составила почти половину от всех подтвержденных случаев персистенции одного и того же генотипа вируса.
У пациенток с персистенцией ВПЧ и пограничными или патологическим результатами цитологического исследования зарегистрирована более высокая суммарная частота развития CIN2+ и CIN3+. Применение кольпоскопии с целью исключения патологического процесса шейки матки не оказывало влияния на повышенный риск развития CIN2+ и CIN3+, связанный с персистенцией вируса, особенно ВПЧ-16.
Выводы.
Двукратные положительные результаты обследования на предмет наличия онкогенных типов ВПЧ свидетельствуют о повышенном риске развития CIN2+ и CIN3+, в то время как отсутствие вируса даже по данным одного из двух определений позволяет отнести пациенток к группе низкого риска.
Обнаружение кратковременной персистенции онкогенных типов ВПЧ может быть использовано в клинической практике с целью оценки риска развития CIN2+. На основании результатов двукратного обследования, особенно в случае обнаружения ВПЧ-16, возможно выделение группы высокого риска по развитию предрака шейки матки в течение нескольких последующих лет.
Преимущества настоящего исследования – его популяционный характер с большим количеством включенных пациенток и высокий процент охвата последующим динамическим наблюдением, отсутствие очевидных ошибок при оценке результатов наблюдения, исключение неточностей при гистологической верификации диагноза.
Исследование, по мнению авторов, также имеет некоторые ограничения. Во-первых, было сравнительно небольшое количество наблюдений предрака шейки матки, что могло оказать свое влияние на оценку степени риска. Во-вторых, анализировались только случаи наиболее распространенных типов ВПЧ – инфекции. В-третьих, авторы при оценке результатов предполагали, что периодичность последующего клинического обследования не зависела от риска развития предраковых процессов шейки матки.
По мнению исследователей, наибольшее практическое значение имеет мониторинг инфекции, вызванной ВПЧ-16 и ВПЧ-18, как типов, обладающих максимальным онкогенным потенциалом, и возможное дополнительное определение других видов ВПЧ.
Источник:
Castle P.E., Rodríguez A.C., Burk R.D., et al. Short term persistence of human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study. BMJ 2009;339:b2569. Medline абстракт.

Главная страница arrow Неонатология arrow Кратковременная персистенция папилломавирусной инфекции сочетается с последующим развитием внутриэпителиальной шеечной неоплазии.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав