Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Сравнительный анализ нескольких стандартизированных режимов терапии туберкулеза с множественной лекарственной резистентностью. Печатать
25.02.11
Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) представляет собой сложную медицинскую задачу. Процент излечения и выживаемость при МЛУ-ТБ по прежнему значительно ниже, чем при обычном ТБ. Если больному с чувствительным к препаратам первого ряда ТБ назначается стандартная терапия, то в случаях с МЛУ-ТБ терапию приходится подбирать индивидуально, по результатам анализов М. Tuberculosis на чувствительность. Однако, во первых, такой анализ не всегда возможен, и во вторых, он может занимать достаточно долгое время. Поэтому ВОЗ разработала рекомендации по стандартному лечению МЛУ-ТБ. Предложенное ВОЗ

лечение является очень длительным и во многих случаях недостаточно эффективным. Международная группа исследователей из Бангладеш и Швейцарии провела сравнительный анализ нескольких стандартизированных схем лечения  МЛУ-ТБ. Данный анализ проходил в рамках большой программы помощи больным ТБ в Бангладеш, который проводится неправительственной общественной организацией Damien Foundation. В рамках данного проекта в 1997-2007 гг. противотуберкулезную терапию получили 124 498 больных с ТБ.
Методы и ход исследования.
Данное исследование включило в себя шесть проспективных последовательных когорт. Первая когорта начала терапию в 1996 г. и назначенное лечение соответствовало рекомендациям ВОЗ для МЛУ-ТБ, действующим с то время. Исследователи внимательно отслеживали клинические исходы и побочные явления терапии и вносили коррективы с схему лечения. Таким образом, были проанализированы шесть схем лечения.  В исследование включались больные с подозрением на МЛУ-ТБ. Исключались больных не согласившиеся на госпитализацию с течение интенсивной фазы терапии и больные с тяжелыми побочными заболеваниями печени и сердечно-сосудистой или дыхательной систем. Также исключались больные с отрицательными мазком/посевом мокроты и больные, которые получали препараты второй линии в течение более чем 1 месяца.
Внутри каждой схемы/когорты все больные получали один и тот же стандартизированный набор препаратов. Индивидуальные поправки вносились только в отношении длительности первой интенсивной фазы терапии. Всех больных госпитализировали в течение интенсивной фазы терапии, а затем препараты выдавались под непосредственным наблюдением медицинского персонала. Исследование мазков и посевов мокроты проводилось периодически в течение всего периода наблюдения. Тесты на чувствительность М. Tuberculosis проводились в наднациональной лаборатории в Антверпене (Бельгия) 
http://www.edctp.org/forum2006/presentations/Leen%20Rigouts.pdf.
 
В таблице ниже представлены дневные дозы препаратов в зависимости от веса больного.

Препарат

Вес <33 кг

Вес 33-50 кг

Вес > 50 кг

Kanamycin*

500 mg

750 mg

1,000 mg

Ofloxacin

400 mg

600 mg

800 mg

Gatifloxacin**

400 mg

600 mg

800 mg

Prothionamide***

250 mg

500 mg

750 mg

Clofazimine

50 mg

100 mg

100 mg

Isoniazid

200 mg

300 mg

300 mg

Isoniazid выс. доза***

300 mg

400 mg

600 mg

Ethambutol

800 mg

800 mg

1200 mg

Pyrazinamide

1000 mg

1500 mg

2000 mg

*доза канамицина снижалась на 25% у больных 45 лет и старше. Позднее доза рассчитывалась на кг веса (15 мг/кг) и начиная с 4 месяца терапии давалась три раза в неделю, а не ежедневно.
**Гатифлоксацин давался в более низкой дозе у первых 50 больных.
***Протионамид и «изониазид в высоких дозах» давались в самой высокой дозировке только начиная с веса равного 55 кг, а не 50 кг. Высокие дозы изониазида назначались больным на гатифлоксацин-содержащих схемах, а нормальные дозы изониазида – больным на офлокацин-содержащих схемах.

В таблице ниже представлены шесть схем противотуберкулезной терапии, которые получали шесть последовательных когорт.

Схема/

когорта

Интенсивная фаза

Поддерживающая фаза 1

Поддерживающая

фаза 2

Число больных

Процент больных

1

3 KCOEHZP

12 OEHZP

6 EP

59

13,8

2

3(+) KCOEHZP

12 OEHZP

 

44

10,3

3

3(4) KCOEZP

12 OEZP

 

35

8,2

4

3(+) KCOEHZP

12 OHEZ

 

45

10,5

5

3(+) KCOEHZP

12 OHEZC

 

38

8,9

6

4(+) KCGEHZP

12 GEZC

 

206

48,2

Всего

 

 

 

427

100

C = clofazimine, клофазимин; E = ethambutol, этамбутол; G = gatifloxacin, гатифлоксацин; H =isoniazid, изониазид; K = kanamycin, канамицин; O = ofloxacin, офлоксацин; P= prothionamide, протионамид; Z = pyrazinamide, пиразинамид. Числа в столбцах со фазами терапии означают длительность лечения в месяцах, 3(+) означает три месяца минимум, продление до отрицательных бактериологических анализов.

Провалом терапии считалось одно из следующих событий: положительный бактериологический анализ мокроты после ≥150 дней терапии, либо смерть или выход из исследования на фоне активного ТБ процесса, либо медицинское решение отменить лечение по причине тяжелых побочных реакций.
Дефолтом считался перерыв терапии на 2 и более месяца (и при этом несоответствие критериям провала терапии).
Излечением считались минимум 5 отрицательных анализов мокроты в течение как минимум 12 месяцев после окончания терапии.
Результаты.
Из 427 больных, включенных в данный анализ 318 были мужчинами. Средний возраст мужчин составил 35 лет, а средний возраст женщин – 27 лет. Средний индекс массы тела был 16. 81,5% больных имели двусторонний легочный ТБ. Почти все больные, получавшие офлокацин-содержащие схемы, и 90% больных, получавших гатифлоксацин-содержащие схемы до включения в исследование были несколько раз безуспешно пролечены препаратами первого ряда. Средняя длительность ТБ процесса снизилась в последней когорте по сравнению с первыми с 31 недели до 27 недель. Этого удалось достичь за счет увеличения доли больных, длительность ТБ у которых составила < 12, месяцев с 7% до 21%.
В таблице ниже представлены основные исходы во всех 6 когортах.

Исходы

Схемы 1-2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Излечение

71 (68,9%)

20 (57,1%)

30 (66,7%)

32 (84,2%)

170 (82,5%)

Смерть

11 (10,7%)

5 (14,3%)

4 (8,9%)

2 (5,3%)

11 (5,3%)

Дефолт

15 (14,6)

7 (20%)

4 (8,9)

3 (7,9%)

12 (5,8%)

Провал

6 (5,8%)

3 (8,6%)

6 (13,3%)

1 (2,6%)

1 (0,5%)

Рецидив

0

0

0

0

1 (0,5%)

Исходы лечения у больных на офлокацин-содержащих схемах.
У 44 (27%) из 162 больных на схемах 2-5 к концу 3 месяцев терапии М. Tuberculosis продолжала высеваться из мокроты, что потребовало продления терапии.  Только 5,8% больных на схемах 1 и 2 соответствовали определению провала исследования, однако у 14,6% больных данных когорт имел место дефолт. Схема 3 (без изониазида) оказалось низко эффективной (только у 57,1% отмечалось излечение). Среди больных на схеме 4 (без протионамида и клофазимина в поддерживающих фазах) у 13,3% отмечался провал терапии, однако частота дефолта снизилась до 8,9%. Схема 5 (клофазимин вместо протионамида в поддерживающей фазе) была самой эффективной: только 2,6% провалов  и 7,9% дефолтов. Ни при одной из 5 схем терапии не было рецидивов ТБ в течение 2 лет после излечения.
Исходы лечения у больных на гатифлоксацин-содержащих схемах.
У 35 (17%) из 206 больных после 4 месяцев терапии мазок мокроты оставался положительным и интенсивная фаза была продлена. У 12 (5,8%) из 206 больных отмечался дефолт. Частота провалов терапии в данной когорте составила 0,5% против 7,2% у больных на офлокацин-содержащих схема. Только у 1 больного имел место рецидив ТБ через 6 месяцев после излечения.
Побочные явления.
Побочные явления были частыми, всего у 203 больных имели место ≥1 явления. Самым частым побочным явлением была рвота (у 71% больных на схемах 1-2). Частота рвоты снизилась до 21% у больных на схеме 6. Артралгия, связанная с приемом пиразинамида, отмечалась у 7% больных. Атаксия и снижение слуха, связанные по видимому с канамицином, также отмечались у 7% больных, причем чаще у больных на гатифлоксацине. Периферическая невропатия и ментальные нарушения, связанные с приемом изониазида, возникли у 5% больных. Дисгликемия имела место у 2 больных на офлоксацине и 8 больных на гатифлоксацине. Данная реакция проявляется глюкозурией и гипергликемией, которые иногда плохо поддаются коррекции .В таких случаях показан перевод больного с гатифлоксацина на офлоксацин. В целом ни у одного больного терапия не была прервана по причине побочных реакций. При этом у некоторых больных терапия была модифицирована. Исследователи отмечают, что клофазимин не вызвал побочных явлений в данном исследовании.
Средняя стоимость гатифлоксацин-содержащей схемы при использовании дженериков составила 225 евро.
Заключение и выводы.
Исследователи пишут, что наиболее эффективной схемой терапии МЛУ-ТБ была комбинация гатифлоксацина, клофазимина, этамбутола и пиразинамида, усиленных в течение интенсивной фазы протионамидом, канамицином и изониазидом в высоких дозах.  При этом общая длительность успешной терапии составила не менее 9 месяцев, а длительность интенсивной фазы – не менее 4 месяцев. Данная схема показала излечение, свободное от рецидивов, у 87,9% (95% ДИ 82,7 – 91,6) из 206 больных. У больных на схеме, содержащей офлоксацин и протионамид в течение всего времени терапии, неблагоприятные исходы терапии (провал, рецидив, дефолт) встречались гораздо чаще: отношение рисков 0,39  в пользу гатифлоксацин-содержащего режима (95% ДИ 0,26-0,59). Исследователи считают, что необходимо провести формальные испытания, которые подтвердили бы эффективность выработанного ими недорогого и эффективного режима терапии МЛУ-ТБ.
Источник.
Armand Van Deun, et al. Short, Highly Effective, and Inexpensive Standardized Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20442432

Главная страница arrow Инфекционные болезни arrow Сравнительный анализ нескольких стандартизированных режимов терапии туберкулеза с множественной лекарственной резистентностью.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав