|
Такролимус или циклоспорин у реципиентов трансплантата почки? Данные мета-анализа и мета-регрессии рандомизированных исследований. |
|
02.11.05
|
В начале 1980-х годов внедрение иммуносупрессии с помощью циклоспорина значительно повысило выживаемость трансплантата почки. Приблизительно через 10 лет появился альтернативный препарат для осуществления этой цели – такролимус (tacrolimus), относящийся к группе кальциневриновых ингибиторов (calcineurin inhibitors). Оба названных препарата оказывают существенные побочные действия: циклоспорин вызывает преимущественно дислипедемию и артериальную гипертензию, такролимус – сахарный диабет и нейротоксичность. Пока не вполне ясно, имеется ли связь этих побочных эффектов с развитием хронической нефропатии аллотрансплантата, которая является наиболее частой причиной потери функционирующего трансплантата. В разных странах эти два препарата используются с различной частотой: так, в США такролимус получают 63% реципиентов трансплантата почки, а в Австралии – всего 22%. Авторы настоящего исследования поставили перед собой цель систематически изучить результаты всех рандомизированных работ, сравнивавших указанные два препарата. Методы и ход работы. Авторы отбирали работы из следующих источников: Medline, Embase, Cochrane Collaboration resources, материалы конференций. В мета-анализ включали все работы, посвященные сравнению такролимуса и циклоспорина, причем циклоспорин мог применяться в виде раствора (Sandimmun) или в виде микроэмульсии (Neoral). Главными критериями для сравнения указанных препаратов служили: потеря трансплантата, острое отторжение, а также отторжение, резистентное к стероидам. Второстепенными критериями служили: смертность, потеря трансплантата, включая смертность с функционирующим аллотрансплантатом, функционирование трансплантата, возникновение злокачественных опухолей, инфекции, хроническая нефропатия аллотрансплантата, частота сахарного диабета, другие побочные эффекты лечения. Результаты оценивали в виде показателей относительного риска, причем их величины <1 указывали на преимущество такролимуса. При мета-регрессии анализировали значение величины дозы такролимуса, а также роль формы выпуска циклоспорина, значение применения других препаратов. Считали, что у больного развился сахарный диабет, если у него впервые в жизни в течение не менее 30 дней требовалось введение инсулина. Результаты. Всего проанализировано 123 публикации по материалам 30 исследований, общая популяция которых составила 4102 пациента. Срок наблюдения за больными колебался в различных работах от 0,25 до 3,5 лет. Риск потери трансплантата у больных, получавших такролимус, оказался на 44% меньше чем у пациентов, которым назначали циклоспорин (относительный риск 0,56). Этот эффект такролимуса сохранялся на протяжении 3 лет после трансплантации. Анализ с мета-регрессией показал, что положительный эффект такролимуса по снижению частоты потери трансплантата существенно не зависел от концентрации циклоспорина в крови и от формы выпуска циклоспорина, но уменьшался при увеличении концентрации такролимуса. У больных, получавших такролимус, острое отторжение трансплантата происходило реже, чем у лиц, получавших циклоспорин (например, через 6 месяцев на 32% реже – относительный риск 0,68). Этот эффект такролимуса, по данным мета-регрессии, не зависел существенно от его концентрации, а также от концентрации и формы выпуска циклоспорина, от прочих антипролиферативных препаратов. Лечение такролимусом более чем наполовину (на 51%) снижало частоту возникновения в течение первого года тяжелых отторжений, требовавших интенсивной терапии. Такролимус, по сравнению с циклоспорином, существенно чаще вызывал головные боли, тремор, диспепсию, рвоту, диарею, гипермагниемию. Лечение же циклоспорином чаще сопровождалось запорами, гирсутизмом и гиперплазией десен. Через 6 месяцев после трансплантации у больных, получавших такролимус, средняя концентрация креатинина была существенно (на 12,25 мкмоль/л) меньше, чем у пациентов, получавших циклоспорин. Риск развития новых случаев сахарного диабета был существенно выше у больных, принимавших такролимус (через 6 месяцев, 1 год и 3 года после трансплантации относительный риск составил соответственно 2,56, 1,86 и 3,86). Этот риск был тем выше, чем больше была концентрация такролимуса. Оптимальной концентрацией такролимуса авторы считают ≤10 нг/мл – как в отношении снижения частоты потери трансплантата, так и в отношении уменьшения риска сахарного диабета. Не выявлено существенных различий в частоте инфекций и злокачественных новообразований у лиц, принимавших такролимус и циклоспорин, однако число работ, в которых изучались эти осложнения, было ограниченным. Не было выявлено и достоверных различий в смертности от всех причин, а также в частоте хронической нефропатии аллотрансплантата. Выводы. Такролимус эффективнее циклоспорина предотвращает реакции отторжения трантсплантата почки и ее потерю. Однако это достигается ценой существенного повышения частоты сахарного диабета, а также осложнений со стороны ЖКТ и ЦНС. Решение о выборе такролимуса или циклоспорина следует принимать в каждом случае индивидуально, взвешивая все «за» и «против». Возможно, будущие исследования помогут выработать алгоритм принятия такого решения. К недостаткам работ, вошедших в настоящий мета-анализ, авторы относят относительно скудную информацию об осложнениях, невозможность оценить экономический эффект применения того или иного препарата и изучить влияние этих препаратов на качество жизни. Источник. A.C. Webster et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. 2005; doi:10.1136.bmj.38569.471007.AE. |
|
|
|
|
|