Антитромботическая терапия считается доказанным способом профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной этиологии. С учетом публикации результатов новых исследований, посвященных данной проблеме, д-р Robert G. Hart et al. выполнили обновление своего мета-анализа от 1999 г. для выяснения лучшего режима антитромботической профилактики инсульта при ФП.
Методы и ход исследования. В электронных базах данных OVID, MEDLINE, Регистре Испытаний Кокрановской Группы по инсульту отбирались оригинальные рандомизированные клинические испытания (РКИ) антитромботических препаратов у больных неклапанной ФП с периодом наблюдения не менее 12 недель, результаты которых были опубликованы на различных языках до марта 2007 г. Исключались РКИ, проведенные среди пациентов с протезами клапанов сердца и митральным стенозом. Из публикаций извлекалась информация относительно вмешательства, характеристики участников и частота следующих клинических исходов: всех инсультов (ишемических и геморрагических), только ишемических инсультов, внутричерепных кровоизлияний, смертности от всех причин, больших внечерепных кровотечений. Первичным исходом для мета-анализа служила частота всех инсультов. Результаты. Обнаружено 29 РКИ, включивших 28 044 пациента с ФП (средний возраст – 71 год, 35% – женщины, общий срок наблюдения – 42 450 пациенто-лет, в среднем 1,5 года на больного). 9 РКИ имели двойной слепой дизайн и сравнивали антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты с контролем (плацебо или отсутствие вмешательства) или между собой. 8 РКИ вовлекли более 1000 участников. В остальных испытаниях среднее число участников составило 423 (от 45 до 916 пациентов). В большинстве РКИ изучались оральные антагонисты витамина К и аспирин в различных дозах и режимах интенсивности, но также тестировались другие антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, ксимелагатран, дабигатран [dabigatran]) и антиагреганты (клопидогрель, дипиридамол, индобуфен, трифлузал [triflusal]). В 12 РКИ были группы контроля (n=3003), среди участников которых средняя частота инсульта составила 13% в год для испытаний по вторичной профилактике (т.е. после перенесенных инсульта или транзиторной ишемической атаки [ТИА]) и 4,1% в год для испытаний по первичной профилактике инсульта. Всего выявлено 6 РКИ (n=2900; средний возраст – 69 лет; 29% – женщины; 20% участников с анамнезом инсульта или ТИА), сравнивающих варфарин в дозе, корригируемой до целевых значений международного нормализованного отношения (МНО), с контролем. Достигнутое МНО варьировало в среднем от 2,0 до 2,6 в 5 испытаниях по первичной профилактике и 2,9 в испытании по вторичной профилактике инсульта. Частота инсульта в группе контроля составила 4,5% в РКИ по первичной профилактике и 12% в РКИ по вторичной профилактике. В целом терапия варфарином привела к 64% (95% доверительный интервал [ДИ] 49–74%) снижению риска инсульта в сравнении с контролем, в том числе к снижению на 67% ишемических инсультов, на 60% инсультов, приведших к недееспособности (инвалидизации), и на 60% инсультов, не приведших к недееспособности. Абсолютная редукция риска инсульта при антикоагулянтной терапии составила 2,7% в год для первичной профилактики и 8,4% в год для вторичной профилактики, что соответствует числу больных, необходимых пролечить варфарином в течение 1 года, соответственно 37 и 12 человек. 8 РКИ сравнивали антитромбоцитарные средства с плацебо. В них было включено 4876 участников (средний возраст – 69 лет, 37% – женщины; 29% пациентов имели инсульт или ТИА в анамнезе). За время испытаний (в среднем 1,7 года) частота инсульта в контроле составила 4,0% в год для лиц с первичной профилактикой и 13% в год для лиц с вторичной профилактикой. В 7 РКИ применялся аспирин в дозах от 25 мг дважды в сутки до 1300 мг в сутки. Его прием в сравнении с контролем сопровождался 19% (95% ДИ от -1% до 35%) снижением частоты инсульта, в том числе на 21% (95% ДИ -1%–38%) ишемических инсультов, на 13% (-18%–36%) инвалидизирующих инсультов, на 29% (95% ДИ -6%–53%) неинвалидизирующих инсультов. Абсолютная редукция риска составила 0,8% в год для испытаний по первичной профилактике инсульта и 2,5% в год для испытаний по вторичной профилактике, что соответствует числу больных, необходимых пролечить аспирином в течение 1 года, соответственно 125 и 40 человек. В 2 РКИ с контролем сравнивались дипиридамол, дипиридамол в сочетании с аспирином, аспирин плюс низкие фиксированные дозы варфарина без увеличения МНО. При объединении данных всех РКИ, изучавших антитромбоцитарные препараты, их применение привело к достоверному 22% (95% ДИ 6%–35%) снижению риска инсульта. 12 РКИ сравнивали эффективность варфарина с антитромбоцитарными препаратами (n=11 748; средний возраст – 70 лет; 38% – женщины; 23% участников имели инсульт или ТИА в анамнезе). Частота инсульта в группах антиагрегантов составила 2,6% в год для испытаний по первичной профилактике и 8,0% в год в испытаниях по вторичной профилактике. В целом терапия варфарином в сравнении с монотерапией антиагрегантами сопровождалась 37% (95% ДИ 23%–48%) снижением риска инсульта. При включении в группу сравнения аспирина с комбинацией низких фиксированных доз варфарина (n=12 963) эффективность варфарина с коррекцией по МНО выразилась в 39% (95% ДИ 22%–52%) снижении риска любого инсульта и в 52% (95% ДИ 41%–62%) снижении риска ишемического инсульта. В мета-анализе 3 РКИ SPORTIF* (Профилактика Инсульта с использованием Оральных Ингибиторов Тромбина при ФП), сравнивавших ксимелагатран с варфарином и включивших 7458 больных с ФП и еще, по крайней мере, одним фактором риска инсульта, выявлено недостоверное 8% (95% ДИ -38%–38%) снижение риска инсульта в пользу ксимелагатрана. В других 19 испытаниях, сравнивавших различные антитромботические режимы, как по отдельности, так и в мета-анализе авторы не нашли достаточного для оценки эффективности и безопасности количества случаев инсультов и больших кровотечений. При оценке безопасности оказалось, что хотя риск внутричерепных геморрагий при использовании варфарина в сравнении с аспирином увеличивался в 2 раза, в целом он был невысоким (абсолютное повышение – на 0,2% в год). Также небольшим (менее 0,3% в год) был и риск больших внечерепных кровотечений. В то же время общая смертность при терапии варфарином в сравнении с контролем снизилась достоверно на 26% (95% ДИ 3%–43%), при терапии аспирином – недостоверно на 14% (95% ДИ -7%–31%). Различия между варфарином и аспирином также не достигли статистической значимости (9% в пользу варфарина; 95% ДИ -19%–30%). Выводы. У пациентов с неклапанной ФП профилактическое применение варфарина в дозе, корригированной по МНО, снижает риск инсульта приблизительно на 60% и общей смертности на 25% в сравнении с отсутствием антитромботической терапии. Терапия варфарином на 40% более эффективна в профилактике инсульта в сравнении с антитромбоцитарными препаратами, которые уменьшают риск инсульта только на 20%. При этом риск больших кровотечений у участников, отобранных в РКИ, был значительно ниже пользы, оказываемой антитромботической терапией. Результаты мета-анализа подтверждают положения действующих рекомендаций относительно профилактического назначения варфарина больным с высоким риском инсульта, антиагрегантов – пациентам низкого риска инсульта или неспособным безопасно принимать варфарин. Вопрос о применении других антитромботических средств, которые являются более эффективными, чем аспирин, и более безопасными или проще контролируемыми, чем варфарин, остается открытым – заключают авторы мета-анализа. Источник. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. June 19, 2007;146:857-867 Статья-источник. Medline абстракт. *Ксимелагатран в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий Ксимелагатран против варфарина: сравнение риска кровотечений при длительном применении у больных с фибрилляцией предсердий. См. также: Инсульт и фибрилляция предсердий (по данным исследования AFFIRM). Сравнение эффективности непрямых антикоагулянтов и двойной антитромбоцитарной терапии в предотвращении сосудистых событий у больных с фибрилляцией предсердий.
|