В испытаниях SPORTIF III и V (The Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation)* первый пероральный антикоагулянт из группы прямых ингибиторов тромбина ксимелагатран (ximelagatran) показал сходную с варфарином эффективность в профилактике инсультов у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной этиологии. Хотя ксимелагатран имеет явные преимущества перед варфарином (фиксированная доза, отсутствие необходимости в лабораторном контроле, низкое взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищевыми факторами, независимость от генетического полиморфизма), безопасность его широкого применения остается неисследованной. Международный коллектив исследователей SPORTIF (Канада, Швеция, США) провел сравнительный анализ случаев кровотечений в объединенной когорте SPORTIF III и V. Методы и ход исследования. В оба испытания вошли 7329 пациентов с неклапанной ФП. Критериями включения были: возраст ≥18 лет, постоянная или пароксизмальная ФП неклапанной этиологии (подтвержденная, по крайней мере, двумя электрокардиограммами) и наличие ≥1 фактора риска инсульта. Факторами риска инсульта считались: артериальная гипертензия (АГ), требующая медикаментозного лечения; возраст ≥75 лет; перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), или системная тромбоэмболия другой локализации; фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) <40% или симптоматическая сердечная недостаточность; возраст ≥65 лет при установленной коронарной болезни сердца (КБС) или сахарном диабете. Основными критериями исключения служили: митральный стеноз, оперированный клапанный порок сердца; пароксизмальная ФП, вызванная обратимыми причинами; почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин); активное поражение печени или уровень трансаминаз ≥2 раз от нормы; состояния, связанные с повышенным риском кровотечения (например, язвенная болезнь в стадии обострения). Участники рандомизировались на прием ксимелагатрана по 36 мг дважды в сутки или варфарина с целью поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0–3,0. Испытание SPORTIF III было открытым (длительность вмешательства – до 25 месяцев, в среднем 17,7 месяцев), испытание SPORTIF V – двойным-слепым (длительность вмешательства до 31 месяца, в среднем 17,8 месяцев). Разрешался сопутствующий прием аспирина в дозах ≤100 мг/сутки. Использование других антитромботических препаратов запрещалось. Кровотечения классифицировались как большие, если удовлетворяли, по крайней мере, одному из следующих критериев: клинически явное кровотечение с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более; явное кровотечение, потребовавшее трансфузии ≥2 доз крови или эритроцитов; кровотечение в критически значимом месте (внутричерепное, интраспинальное, интраокулярное, ретроперитонеальное, перикардиальное, атравматическое внутрисуставное). Остальные геморрагии считались малыми. Все случаи больших кровотечений рассматривались и оценивались независимым комитетом, ослепленным относительно вмешательства. Результаты. Клинические характеристики пациентов групп ксимелагатрана (n=3664) и варфарина (n=3665) были сопоставимы: возраст до 65 лет имели только 21% и 22% больных соответственно, мужчины составили около 70%. Длительность ФП до одного года была у 19% и 18% участников, пароксизмальная ФП – у 12% и 11% пациентов, перенесенный инсульт и АГ – у 21% и 77% в каждой группе соответственно, КБС – у 45% и 44%, диабет – у 24% и 23%, дисфункция ЛЖ – у 36% и 37%. В группе ксимелагатрана зафиксировано 1217 геморрагий, из них 98 больших, в том числе 7 внутричерепных. В группе варфарина соответствующие кровотечения составили 1453, 136 и 11 случаев. Ежегодная частота любого кровотечения при терапии ксимелагатраном составила 31,75% против 38,82% в группе варфарина, что выразилось в снижении относительного риска (ОР) на 18,2% при 95% доверительном интервале (ДИ) 13,0–23,1 (р<0,001). Для больших геморрагий ежегодная частота также оказалась ниже в группе ксимелагатрана: 2,01% против 2,68% при лечении варфарином (редукция ОР на 25,1%; 95% ДИ 3,2–42,1; р=0,03). При этом временные графики больших кровотечений стали расходиться примерно через 6 месяцев и достигли значимых различий через 24 месяца (р=0,04). Полученные данные в переводе на абсолютные цифры означают, что для предотвращения одного случая большого кровотечения в год требуется лечение 149 пациентов ксимелагатраном вместо варфарина, а для предотвращения одного любого кровотечения – 14 больных. Риск внутричерепных кровоизлияний между группами был сходным, но с тенденцией в пользу прямого ингибитора тромбина: 0,12% против 0,19% (снижение ОР 36,8%; 95% ДИ -75–61,0; р=0,35). В обеих группах число смертельных кровотечений также оказалось одинаковым: при терапии ксимелагатраном – 8,16% от больших геморрагий (8 случаев из 98); при терапии варфарином – 8,09% (11 случаев из 136). Сопоставима по частоте была и анатомическая локализация кровотечений, из которых чаще всего в обеих группах отмечались желудочно-кишечные геморрагии (45% при приеме ксимелагатрана и 34% при терапии варфарином). По данным многофакторного анализа, предикторами риска кровотечений при приеме ксимелагатрана были диабет (ОР 1,81; р=0,006), перенесенные инсульт или ТИА (ОР 1,78; р=0,008), возраст 75 лет и старше (ОР 1,70; р<0,001), сопутствующее использование аспирина (ОР 1,68; р=0,02). Для пациентов, принимавших варфарин, факторами риска кровотечений оказались: заболевание печени (ОР 4,88; р=0,007), терапия аспирином (ОР 2,41; р<0,001) и также старческий возраст (ОР 1,26; р=0,02). В обеих группах прием статинов значительно снижал риск геморрагий: в группе ксимелагатрана – на 39% (ОР 0,61; р=0,03), в группе варфарина – на 40% (ОР 0,60; р=0,007). Выводы. У больных с ФП продолжительный профилактический прием ксимелагатрана в дозе 36 мг дважды в сутки сопровождался меньшим риском кровотечений, чем терапия варфарином. Меньшая безопасность ксимелагатрана, тем более вероятна, замечают исследователи, что антикоагуляционный контроль в группе варфарина был достаточно высокого качества (уровни МНО >4,0 отмечены только в 1,5% измерений за весь срок наблюдения). Использование аспирина и старческий возраст были связаны с повышенным риском кровотечений при приеме обоих препаратов. Таким образом, полагают авторы, отмена аспирина может минимизировать риск геморрагических осложнений, особенно у лиц с дополнительными факторами риска, либо у тех, кто уже имел кровотечение при комбинации аспирина с пероральным антикоагулянтом. Источник. Douketis J.D., Arneklev K., Goldhaber S.Z. et al. Comparison of Bleeding in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Treated With Ximelagatran or Warfarin. Assessment of Incidence, Case-Fatality Rate, Time Course and Sites of Bleeding, and Risk Factors for Bleeding. Arch Intern Med. Apr. 24, 2006;166:853-859 *Ксимелагатран в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий
|