Несмотря на растущие доказательства положительного влияния статинов на стабилизацию воспаленных атеросклеротических бляшек, улучшение эндотелиальной функции и редукцию тромбообразования, клиническая эффективность раннего назначения статинов при острых коронарных синдромах (ОКС) на ближайшие «твердые» конечные точки остается неопределенной. Международный коллектив ученых провел мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) статинов с целью определения их краткосрочного влияния на значимые сердечно-сосудистые события и смертность при назначении в первые 14 суток от начала ОКС. Методы и ход исследования. В базах данных MEDLINE, EMBASE, PASCAL и Кокрановском Центральном Регистре Контролируемых Испытаний был проведен поиск РКИ, удовлетворявших следующим критериям: 1) испытания, проводившие сравнение статинов с плацебо или обычной терапией при ОКС (инфаркте миокарда [ИМ] или нестабильной стенокардии [НС]); 2) начало терапии статином в течение 14 дней от появления ОКС; 3) наблюдение не менее 30 суток. Исключались испытания, сравнивающие два различных препарата, а также исследование церивастатина, снятого с рынка в 2001 г. Первичной конечной точкой анализа была комбинация нефатального ИМ, нефатального инсульта и общей смертности через 1 и 4 месяца наблюдения. Вторичными точками служили (по отдельности): общая смертность, все случаи ИМ и инсульта, сердечно-сосудистая смертность, фатальный ИМ, нефатальный ИМ, реваскуляризации миокарда, НС (рецидив ишемии миокарда, потребовавший госпитализации). Результаты. 12 отобранных РКИ, данные которых вошли в мета-анализ, изучали 4 статина (правастатин – 6 РКИ, аторвастатин – 3 РКИ, флювастатин – 2 РКИ и симвастатин – 1 испытание) и включили 13 024 пациентов с ОКС. Из них наиболее крупными были: MIRACL, 2001 (аторвастатин 80 мг в сутки, n=3086); LIPS, 2002 (флювастатин 80 мг в сутки, n=824); FLORIDA, 2002 (флювастатин 80 мг в сутки, n=540); PACT, 2004 (правастатин 20–40 мг в стуки, n=3408); A to Z, 2004 (симвастатин 40–80 мг в сутки, n=4497). Средний возраст участников РКИ колебался от 53 до 69 лет. В каждом исследовании преобладали мужчины (от 60% до 85%). Частота индивидуальных факторов риска и таких интервенций как тромболизис и чрескожные коронарные вмешательства между испытаниями значительно варьировала. Средний исходный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) среди всех участников составил 3,2 ммоль/л (123 мг/дл) и к концу наблюдения снизился на 15–53%, причем в большей степени – при использовании высоких доз препаратов или более мощных статинов. Изменения в уровнях липопротеидов высокой плотности и триглицеридов были незначительными. В течение первого месяца наблюдения за больными ОКС в группе статинов (n=6464) частота первичной точки (общая смертность + ИМ + инсульт) составила 4,7% против 5,0% в группе контроля (n=6421), что выразилось в недостоверной редукции относительного риска (ОР) на 7% (ОР 0,93; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,80–1,09; р=0,39). Через 4 месяца наблюдения частота комбинации основных клинических событий между группами также не различалась: 7,5% в группе статинов (n=4756) против 8,1% в группе контроля (n=4713) – ОР 0,93; 95% ДИ 0,81–1,07; р=0,30. Не отмечено различий в первичной конечной точке при сравнении назначения статинов в первые 3 суток против первых 14 суток, а также при сравнении различных препаратов этой группы. Не выявлено статистически значимой редукции риска и при анализе отдельных вторичных конечных точек в предусмотренные сроки, за исключением снижения частоты НС через 4 месяца наблюдения (4,8% в группе статинов против 6,0% в контрольной группе: ОР 0,80; 95% ДИ 0,64–1,00; р=0,05). В последнем случае отмечена умеренная гетерогенность результатов между РКИ, что, вероятно, могло быть связано с различиями в определении данной конечной точки в разных исследованиях, хотя в испытаниях с маскировкой вмешательства или с «ослепленной» оценкой событий редукция риска НС при использовании статинов была достоверной. Введение в анализ данных испытания церивастатина (PRINCESS, n=3605) не изменило полученных результатов: ОР для смертности составил 0,95 (р=0,66), для ИМ – 0,91 (р=0,19), для инсульта – 0,80 (р=0,28) и для НС – 0,81 (р=0,02). Во всей когорте участников отмечено 9 случаев (0,1%) миопатии (повышение креатинкиназы >10 раз от верхней границы нормы) в группах статинов и 4 таких случая (0,06%) в группах контроля. Из них только у 3 пациентов (0,05%) развился рабдомиолиз (уровень креатинкиназы > 10 000 Е/л). Все случаи миопатии были выявлены в течение первого месяца терапии и только у больных, принимавших высокие (80 мг в сутки) дозы симвастатина. Ни один из них не закончился летально. Выводы. В данном мета-анализе РКИ при раннем назначении статинов после ОКС не отмечено достоверного снижения «твердых» клинических конечных точек (общей смертности, ИМ и инсульта) на протяжении 1- и 4-месячного наблюдения. Из вторичных конечных точек выявлена только умеренная редукция риска НС через 4 месяца терапии. На первый взгляд, замечают авторы, полученные результаты расходятся с данными испытания PROVE IT*, в котором сравнивалась эффективность двух статинов (аторвастатин 80 мг и правастатин 40 мг в сутки) и которое, по этой причине было исключено из настоящего мета-анализа. Однако в PROVE IT расхождения кривых первичной конечной точки в пользу аторвастатина достигли достоверности только через 4–6 месяцев после ОКС, к тому же сама первичная точка включала случаи НС, потребовавшие госпитализации и реваскуляризации, и при их исключении статистическая достоверность исчезала. Тем не менее, заключают исследователи, с учетом лучшей приверженности пациентов к долгосрочной терапии при раннем назначении статинов и данных о снижении риска НС уже через 4 месяца, следует рекомендовать инициацию терапии статинами до выписки больных из стационара. Согласно современным данным, подтвержденным в мета-анализе, такое лечение достаточно безопасно и должно преследовать целью снижение ЛПНП до уровня менее 100 мг/дл с предпочтением уровня менее 70 мг/дл. Источник. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. Effects of Early Treatment With Statins on Short-term Clinical Outcomes in Acute Coronary Syndromes. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA. May 3, 2006;295:2046-2056 *См. также: Краткий обзор основных достижений кардиологии в 2004 году. I. Острый коронарный синдром Эффективность и безопасность интенсивной липидснижающей терапии: данные испытания PROVE IT-TIMI 22 |