Несмотря на общепринятую клиническую практику по использованию гепаринов у больных инфарктом миокарда  с подъемом сегмента ST (ИМПST), их эффективность на фоне применения реперфузионной и антиагрегантной терапии остается противоречивой. Введение нефракционированного гепарина (НФГ) приводит к небольшому снижению госпитальной смертности и рецидивов инфаркта миокарда (ре-ИМ), но этот эффект исчезает через 1 месяц наблюдения. При этом риск кровотечений увеличивается.

Использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) менее изучено. В ряде небольших исследований показано снижение смертности и ре-ИМ в сравнении с плацебо и отсутствие значительных преимуществ в сравнении с НФГ. При этом риск больших кровотечений также увеличивался.

Методы и ход исследования.

The Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation (CREATE) было организовано как крупное международное многоцентровое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности НМГ ревипарина у больных ИМПST . Общим координатором выступили The Population Health Research Institute и McMaster University and Hamilton Health Sciences, Канада.

В 274 центрах Китая и 67 центрах Индии за период с июля 2001 г. по июль 2004 г. в группу ревипарина и в группу плацебо рандомизированы 15570 больных с ИМПST или новой блокадой левой ножки пучка Гиса. Все пациенты (средний возраст 59 лет) поступили в течение 12 часов от начала симптомов (медиана 4,9 часа). Подавляющее большинство больных имели класс I по классификации Киллип – 83,7%.  У 77,5% пациентов отмечен патологический зубец Q на электрокардиограмме (ЭКГ).

В группах вмешательства и контроля проводилась самая современная терапия: реперфузионное  лечение  получили 79% больных (73% тромболизис и 6,1% чрезкожное коронарное вмешательство), аспирин – 96,9%; клопидогрел или тиклопидин – 54,9%; β-блокаторы – 65,9%; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – 72,7% и статины – 66,6%.

Введение НМГ/плацебо рекомендовалось начинать до или в течение 15 минут после начала тромболитической терапии.  Ревипарин* (Abbott GmbH&Company KG, Ludwigshafen, Германия) применялся подкожно каждые 12 часов в следующих разовых дозах: при массе тела менее 50 кг – 3436 МЕ; при массе от 50 до 75 кг – 5153 МЕ и при массе более 75 кг – 6871 МЕ. Длительность терапии у выживших составляла 7 суток. Реально у 85% больных НМГ начинал вводиться в течение первого часа от рандомизации (у 17,6% пациентов - до начала тромболизиса).

Первичными конечными точками считались: 1) комбинация общей смертности, ре-ИМ и инсульта в течение 7 суток; 2) те же события плюс ишемия с изменениями на ЭКГ. Вторичными конечными точками были компоненты первичных точек по отдельности или в комбинации в течение 30 суток.

Главным критерием эффективности считалась общая смертность (включая внутричерепные геморрагии и смертельные кровотечения). Критериями безопасности служили большие и жизнеугрожающие кровотечения.

Результаты.

По обеим первичным конечным точкам отмечен достоверный положительный эффект ревипарина. При использовании НМГ общая частота таких осложнений как смерть, ре-ИМ и инсульт снизилась через 7 суток до 9,6% против 11,0% в группе плацебо (относительный риск [ОР] 0,87). Также отмечено уменьшение событий и по второй первичной точке (11,1% против 12.6%; ОР 0,87). При этом различий в частоте инсультов не отмечено, хотя геморрагические инсульты в группе ревипарина встречались чаще (0,3% против 0,1% в контроле; р=0,03). Через 30 суток наблюдения положительный эффект НМГ сохранялся по всем конечным точкам. Общая смертность снизилась до 9,8% против 11,3% в контроле (р=0,005), число ре-ИМ уменьшилось до 2,0% против 2,6% (р=0,01). При этом частота инсультов не различалась, оставаясь очень низкой (1,0% в группе ревипарина и 0,8% в группе плацебо; р=0,19).

Подгруппы.

Эффективность НМГ была выше при его более раннем применении. В течение 7 суток было предотвращено 30 событий на 1000 пациентов, если ревипарин назначался в первые 2 часа от начала заболевания (р=0,03); 21 событие на 1000 пациентов при назначении НМГ со 2-го по 4-й час болезни (р=0,03) и 16 событий на 1000 больных, если препарат применялся через 4-8 часов от начала ИМ.

Через 30 суток отмеченные различия сохранялись. У больных, поступивших в первые 2 часа заболевания, достигнуто наибольшее  - 30% относительное снижение частоты событий, в то время как, у пациентов, рандомизированных в интервале от 2-го до 4-го и от 4-го до 8 часа  относительное снижение частоты событий составило 20 и 15% соответственно. Польза ревипарина  отмечена в группах больных, получивших и неполучивших реперфузионную терапию. Эффект не зависел от способа реперфузии (ангиопластика или тромболизис) и от вида тромболитического агента (стрептокиназа или тканевой активатор плазминогена).

Безопасность применения ревипарина.

В первые 7 суток ревипарин увеличивал число геморрагических инсультов, фатальных, жизнеугрожающих  и больших кровотечений (0,9% против 0,4% в контроле; р<0,001), причем в большей степени у больных, получивших реперфузионную терапию.  Частота нефатальных геморрагий была низкой и не отличалась от контроля (0,2% против 0,1%; р=0,07, соответственно).

В целом соотношение польза/риск была явно в пользу НМГ. Предотвращая риск сосудистых событий у 18 больных на 1000 пролеченных в течение 7 дней, ревипарин увеличивал риск кровотечений только у 1 на 1000 пациентов. При этом смертельный исход был предотвращен у 15 на 1000 больных, получивших НМГ.

Выводы.

У больных ИМПST, ревипарин снижает общую смертность и ре-ИМ без существенного повышения частоты инсультов. Ревипарин несколько увеличивает уровень жизнеугрожающих геморрагий, но польза от его применения значительно превышает риск. Остался нерешенным вопрос можно ли распространять эффекты ревипарина на другие применяемые НМГ. Возможный ответ ожидается после окончания крупного исследования по сравнению эффективности эноксапарина и НФГ (EXTRACT-TIMI 25).

Источник.

The CREATE-ECLA Trial Group Investigators. Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, on Mortality, Reinfarction, and Strokes in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting With ST-Segment Elevation. JAMA. Jan. 25, 2005;293:427-436

*Ревипарин – НМГ с молекулярной массой 3900 Da и высокой антиХа активностью. Соотношение антиХа/антиIIa составляет 3,3 (сходно с эноксапарином и надропарином, используемых в России).