Созданные, главным образом, для снижения риска желудочно-кишечных расстройств в ходе противовоспалительной терапии селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в последнее время заподозрены в повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний*. Однако некоторые важные вопросы остаются без ответа. В частности, неясно какие из сосудистых событий (инфаркт миокарда [ИМ], инсульт, смертность) увеличиваются в большей степени, связан ли повышенный риск сосудистых катастроф с дозой препарата, каков он при сочетанном приеме аспирина и повышается ли при использовании традиционных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Ученые из Англии (Оксфордский Университет) и Италии (Римский Университет) провели мета-анализ проспективных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с целью оценить детали влияния ингибиторов ЦОГ-2 и НПВС на риск сердечно-сосудистых событий. Методы и ход исследования. Для поиска РКИ были использованы детальные данные испытаний от производителей ингибиторов ЦОГ-2 – Merck (рофекоксиб, эторикоксиб), Novartis (лумиракоксиб [lumiracoxib]), Pfizer (целекоксиб, валдекоксиб), данные вебсайта FDA, а также Medline и Embase по апрель 2005 г. Включались РКИ, сравнивающие селективные ЦОГ-2 ингибиторы с плацебо и/или НПВС, продолжавшиеся, по крайней мере, 4 недели и доложившие об основных сердечно-сосудистых событиях (ИМ, инсультах и смертельных исходах). На основании имеющихся данных об аспириноподобном антитромбоцитарном эффекте напроксена, сравнительный анализ между ингибиторами ЦОГ-2 и НПВС был проведен отдельно для напроксена и других НПВС. Результаты. Выявлено 138 РКИ, включавших 145 373 участника. В 121 плацебо-контролируемом испытании (18 490 пациенто-лет) отмечено 216 сосудистых событий в группе ингибиторов ЦОГ-2 (1,2% в год) против 112 (12 639 пациенто-лет) в группе плацебо (0,9% в год), что соответствует относительному увеличению риска первого сердечно-сосудистого события на 42% (отношение частоты [ОЧ] 1,42; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,13–1,78; р=0,003). И хотя значимой гетерогенности в частоте событий между различными ЦОГ-2 ингибиторами не выявлено (р=1,0), достаточное количество случаев отмечено только в РКИ двух препаратов – рофекоксиба и целекоксиба. Основной вклад в повышенный риск сосудистых катастроф внесло почти 2-кратное увеличение частоты ИМ (ОЧ 1,86; 95% ДИ 1,33–2,59; р=0,0003; также без значимой гетерогенности – р=0,9), что в переводе на абсолютные цифры означает развитие 3 случаев ИМ на 1000 пациентов в год. Авторы не обнаружили достоверных различий в риске инсультов (ОЧ 1,02; р=0,9) при тренде к увеличению риска смерти от сердечно-сосудистой причины (ОЧ 1,49; р=0,07). Из 121 РКИ 9 продолжались более 1 года (в среднем 2,7 года), и около 2/3 всех неблагоприятных событий были зарегистрированы в них. Прием ингибиторов ЦОГ-2 привел к 45% увеличению риска основных сосудистых осложнений (ОЧ 1,45; р=0,005) без гетерогенности между испытаниями (р=0,1). В целом не отмечено значимых различий между частотой сосудистых катастроф в группах ингибиторов ЦОГ-2 в сравнении с группами НПВС: соответственно 340 случаев или 1% в год (33 260 пациенто-лет) против 211 случаев (23 325 пациенто-лет) или 0,9% в год (р=0,1). Тем не менее, выявлена статистическая гетерогенность между испытаниями, сравнивающими ингибиторы ЦОГ-2 с напроксеном и ингибиторы ЦОГ-2 с другими НПВС (р=0,001). В частности, в сравнении с напроксеном прием ЦОГ-2 ингибиторов сопровождался повышенным риском любого сосудистого события (ОЧ 1,57; р=0,0006) при двукратном увеличением частоты ИМ (ОЧ 2,04; р=0,0002), но без увеличения риска инсульта (ОЧ 1,10; р=07) и сосудистой смерти (ОЧ 1,47; р=0,1). Значимых различий в исходах между ингибиторами ЦОГ-2 и другими НПВС не отмечено, за исключением меньшей частоты инсультов у пациентов, принимавших селективные средства (ОЧ 0,62; р=0,03). При сравнении традиционных НПВС с плацебо выявлен сопоставимый сердечно-сосудистый риск для напроксена (ОЧ 0,92; 95% ДИ 0,67–1,26) и повышенный риск для ибупрофена (ОЧ 1,51; 95% ДИ 0,96–2,37) и диклофенака (ОЧ 1,63; 95% ДИ 1,12–2,37). Выводы. В мета-анализе показано, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождается умеренным повышением риска основных сердечно-сосудистых событий, также как и прием ибупрофена и диклофенака. Напротив, терапия напроксеном не приводит к увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Имеющихся данных оказалось недостаточно для определенного заключения о связи сердечно-сосудистого риска с дозой ингибитора ЦОГ-2, а также о влиянии на этот риск совместного приема аспирина. Авторы отмечают, что поскольку различия между режимами применения различных противовоспалительных средств, скорее всего, невелики, потребуются очень большие РКИ для выявления оптимальных подходов с целью минимизации риска желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений. До тех пор, соотношение таких рисков должно оцениваться индивидуально. Источник. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?Meta-analysis of randomised trials. BMJ Jun. 4, 2006;332;1302-1308 *См. также Риск инфаркта миокарда при использовании ингибиторов ЦОГ-2 подтверждается. Рофекоксиб (виокс) увеличивает риск инфаркта миокарда: данные мета-анализа. Связан ли прием ингибиторов циклооксигеназы-2 с риском развития инфаркта миокарда? Применение ингибиторов циклооксигеназы-2 повышает риск сердечно-сосудистых событий. Больные, получающие рофекоксиб и целекоксиб, имеют различный риск нефатального инфаркта миокарда. |