|
|
|
|
Применение циклофосфамида при поражении легких у больных системой склеродермией умеренно эффективно. |
|
|
05.07.06
|
Почти половина больных системной склеродермией (ССД) имеют дыхательную недостаточность (ДН), главным образом, вследствие интерстициального поражения легких. ДН является ведущей причиной смерти, составляя у пациентов с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 50% от должных величин около 42% в течение первых 10 лет от начала заболевания. В ряде ретроспективных исследований из различных фармакологических вмешательств только применение циклофосфамида было связано с замедлением снижения ФЖЕЛ при поражении легких у больных со склеродермией. Американские ученые провели первое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание Scleroderma Lung Study по оценке эффективности и безопасности длительного перорального приема циклофосфамида у пациентов ССД с активным интерстициальным легочным процессом.
Методы и ход исследования.
В 13 центрах США между сентябрем 2000 г. и январем 2004 г. было включено 158 больных с лимитированной (40%) или диффузной (60%) ССД при наличии активного альвеолита и длительности заболевания (т.е. появления первого симптома, кроме синдрома Рейно) до 7 лет. Активность легочного процесса устанавливалась по данным исследования бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (нейтрофилия ≥3% и/или эозинофилия ≥2%) и/или по данным компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения (по наличию «матовых» инфильтратов). Другими критериями включения были форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 45–85% от должной и 2-я степень одышки по Индексу Одышки Малера (Mahler Dyspnea Index). Основными критериями исключения служили: диффузионная способность легких по методу одиночного вдоха окиси углерода (DLCO) <30%, табакокурение за предыдущие 6 месяцев, другие значимые болезни легких или легочная гипертензия, требующая лечения. Кроме того, исключались больные, принимавшие преднизон в дозе более 10 мг/сутки или циклофосфамид внутрь в течение 4 недель или внутривенно ≥2 доз.
Участники рандомизированы на получение циклофосфамида (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb; капсулы по 25 мг) или плацебо в дозе 1 мг на кг массы тела с ежемесячным повышением на 25 мг до достижения дозы 2 мг на кг массы тела в течение 1 года. Наблюдение продолжалось еще один год после отмены вмешательства. Мониторинг токсических эффектов включал общие анализы крови и мочи каждые 2–4 недели и биохимический анализ крови каждые 3 месяца.
Первичной точкой испытания была ФЖЕЛ через 12 месяцев после рандомизации. Предусмотренными вторичными точками служили общая емкость легких (ОЕЛ), DLCO, диффузионная способность с поправкой на альвеолярный объем (DL/Va), качество жизни по опросникам HAQ и SF-36.
Результаты.
Было включено 158 пациентов (средний возраст – 48 лет, женщин – 70%, давность заболевания – 3,2±0,2 года) поровну в группу циклофосфамида и плацебо. У 90% участников были отмечены «матовые» инфильтраты при КТ, у 89,5% – фиброзные изменения, у 35,8% – «сотовость». Из 144 больных с данными БАЛ у 70,8% выявлены признаки альвеолита.
Прием препарата испытания в течение, по крайней мере, 6 месяцев завершили 145 пациентов, в том числе в течение 12 месяцев – 68,4% участников группы циклофосфамида и 69,6% группы плацебо.
Через 12 месяцев испытания абсолютная разница в показателе ФЖЕЛ (с учетом исходных факторов) составила 2,53% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,28–4,79%; р<0,03) в пользу циклофосфамида, а с учетом выраженности фиброзных изменений на КТ она еще более выросла – 2,97% (95% ДИ 0,75–5,19%; р=0,009). Через 24 месяца межгрупповые различия уменьшились, но оставались статистически достоверными (1,95%; 95% ДИ 1,2–2,6%; р<0,01).
Преимущество цитостатика также выразилось в более лучших в сравнении с плацебо ОЕЛ (4,09%; р=0,026), индексе одышки (+1,4±0,23 против –1,5±0,43 балла соответственно; р<0,001), качестве жизни по опросникам HAQ (р=0,009) и SF-36 (по разделу жизнеспособности – р=0,007; по разделу здоровья – р=0,003), а также – в меньшем уплотнении кожи (–3,06 балла; р=0,008). Не получено значимой межгрупповой разницы в показателях DLCO и DL/Va, т.е. в параметрах диффузионной способности легких.
Наиболее частыми побочными эффектами в течение первого года испытания в группе циклофосфамида были гематурия, лейкопения, нейтропения, анемия и пневмония. Однако только для лейкопении и нейтропении различия с контролем достигли достоверности (р<0,05). Серьезные неблагоприятные события были не частыми и между группами не различались (20 случаев в группе цитостатика против 16 в контроле). За 2 года испытания зарегистрировано 12 смертельных исходов (поровну в обеих группах), но ни один из них не был признан связанным с назначенным лечением.
Выводы.
Пероральный прием циклофосфамида в течение 1 года у больных ССД с симптоматическим активным интерстициальным поражением легких был связан с достоверным, но весьма умеренным, положительным эффектом на показатели ФВД, одышку, качество жизни и уплотнение кожи. При этом лучшая функция легких сохранялась еще в течение 12 месяцев наблюдения.
Тем не менее, авторы призывают к осторожному использованию цитостатика, поскольку долгосрочные последствия его применения в данной клинической ситуации не определены.
Источник.
Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J. et al. Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung Disease. N Engl J Med. June 22, 2006;354:2655-66 |
|
|
|
|
|
|
