|
Новое средство для лечения ревматоидного артрита, резистентного к метотрексату. Результаты испытания AIM. |
|
12.07.06
|
Абатацепт (abatacept), растворимый рекомбинантный человеческий сливной протеин, который связывает внеклеточный домен эндогенного цитотоксического антигена-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) и Fc-фрагмент IgG1, предотвращая фиксацию комплемента, тем самым, селективно изменяя сопутствующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В ряде пилотных исследований препарат показал свою эффективность при ревматоидном артрите (РА), который не поддавался терапии болезнь-модифицируюшими средствами. Международный коллектив ученых провел первое крупное рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание для оценки эффективности и безопасности 1-годичного применения абатацепта у больных с неконтролируемым РА, уже принимающих метотрексат – Abatacept in Inadequate Responders to Methotrexate (AIM). Методы и ход исследования. В испытание включались пациенты в возрасте ≥ 18 лет, страдающие РА не менее 1 года и имеющие критерии РА Американской ревматологической ассоциации. Болезнь должна была быть активной, несмотря на прием метотрексата в дозе ≥15 мг в неделю в течение ≥ 3 месяцев, но при стабильной дозе цитостатика в течение 4 недель перед включением. Дизайн испытания требовал 4-недельный отмывочный период от других болезнь-модифицирующих препаратов, за исключением глюкокортикоидов в дозе ≤10 мг в сутки (в пересчете на преднизон). При рандомизации включались пациенты, имеющие во время терапии метотрексатом не менее 10 припухших суставов, не менее 12 болезненных суставов, уровень С-реактивного белка ≥10 мг/л. Исключались больные с положительной туберкулиновой пробой. Участники рандомизированы в соотношении 2:1 на получение фиксированной дозы абатацепта/плацебо (при массе тела мене 60 кг – 500 мг, при массе тела от 60 до 100 кг – 750 мг, при массе тела более 100 кг – 1000 мг) в виде 30-минутной внутривенной инфузии в день 1, 15, 29 и далее каждые 28 суток до дня 337. Все участники продолжали получать метотрексат в дозе не менее 15 мг в неделю, однако допускался прием 10 мг в неделю в случае возникновения симптомов токсичности. В течение 6 месяцев доза цитостатика не менялась, за исключением случаев токсичных реакций. Также могли использоваться стандартные дозы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и глюкокортикоидов (в дозе ≤10 мг в сутки). Между 6 и 12 месяцами могла быть выполнена коррекция дозы метотрексата, добавлен еще один базисный препарат (гидроксихлорохин, сульфасалазин, соли золота, азатиоприн) или глюкокортикоид (в дозе не более 10 мг в сутки) Первичными объектами наблюдения были: 20% улучшение болезни по критериям американского колледжа ревматологов (АКР 20) через 6 месяцев, доля пациентов со значительным (≥0,3 баллов) улучшением по опроснику HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) через 12 месяцев, рентгенологическое прогрессирование эрозивных изменений суставов по модифицированной шкале Шарпа. Вторичными точками служили частота достижения АКР 50 и АКР 70 через 6 месяцев, динамика активности болезни по шкале DAS 28 и качество жизни по опроснику SF-36. Результаты. Рандомизировано 652 пациента: 433 – в группу абатацепта и 219 – в группу плацебо. Во время исследования дозы метотрексата, НПВС и глюкокортикоидов оставались стабильными и сопоставимыми между группами. Спустя 6 месяцев 3,7% участников группы вмешательства и 14,4% группы контроля дополнительно получили еще один базисный препарат. Испытание завершили 89% больных в группе абатацепта и 74% в группе плацебо. Основной причиной досрочного прекращения испытания в группе плацебо был недостаток эффективности терапии (18% против 3%), в группе абатацепта – побочные явления (4% против 2% в контроле). Через 6 месяцев показатель АКР 20 отмечен значительно чаще в группе вмешательства, чем в контроле: 67,9% против 39,7% соответственно (р<0,001). Также чаще наблюдалось улучшение АКР 50 (39,9% против 16,8%; р<0,001) и АКР 70 (19,8% против 6,5%; р<0,001). Через 1 год достигнутый эффект в пользу абатацепта сохранялся: для АКР 20 – 73,1% против 39,7%; для АКР 50 – 48,3% против 18,2%; для АКР 70 – 28,8% против 6,1% (все р<0,001). Функциональное состояние по опроснику HAQ-DI через год наблюдения оказалось значительно лучше у большей части пациентов в группе абатацепта, чем в группе плацебо: 63,7% против 39,3% (р<0,001). Кроме того, применение абатацепта привело к большему замедлению структурных изменений в суставах по шкале Шарпа (примерно на 50% в сравнении с плацебо), большей доли больных с выраженным снижением активности РА по шкале DAS 28 (42,5% против 9,9% в контроле; р<0,001) и лучшему качеству жизни по физическому (р<0,001) и умственному (р=0,009) компонентам опросника SF-36. Общее число доложенных неблагоприятных реакций в группах было сопоставимым: 87,3% и 84,0%. В группе абатацепта зарегистрировано недостоверно больше инфекционных осложнений (2,5% против 0,9%) и реакций на инфузию (в том числе острых – 8,8% против 4,1% в контроле). У 6 участников (1,4%) группы абатацепта отмечено появление антител к препарату, что не сказалось на клиническом эффекте и развитии реакций гиперчувствительности. Выводы. Применение абатацепта показало себя рациональной и эффективной стратегией базисной терапии РА, резистентного к метотрексату. Необходимы более длительные исследования для уточнения роли этого нового средства среди различных групп пациентов с РА. Источник. Kremer J.M., Genant H.K., Moreland L.W. et al. Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis. A Randomized Trial. Ann Intern Med. June 20, 2006;144:865-876 |
|
|
|
|
|