|
В настоящее время продолжаются поиски более эффективных средств лечения далеко зашедшего почечноклеточного рака (ПКР), при котором уже имеются метастазы. У таких больных 5-летняя выживаемость составляет менее 10%. ПКР весьма устойчив к химиотерапии, а применение цитокинов (высокодозного интерлейкина 2 и/или интерфорона-альфа) оказывает положительный эффект только у £20% пациентов. ПКР характеризуется повышенной выработкой фактора a, индуцируемого гипоксией, а также чрезмерной экспрессией фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста, вырабатываемого тромбоцитами, что приводит к активации анигиогенеза в опухоли. Сунитиниб (sunitinib) – новый оральный ингибитор тирозинкиназы, который подавляет рецепторы к названным факторам.
На начальном этапе 2 фаза испытания сунитиниба при рефрактерных к цитокинам ПКР с отдаленными метастазами получен объективный ответ свыше 40% у 63 больных. На основании этих обнадеживающих результатов было проведено настоящее исследование.
Методы и ход исследования.
В 11 клиниках США с февраля по ноябрь 2004 в исследование было включено 105 больных с далеко зашедшим светлоклеточным ПКР, который прогрессировал, несмотря на терапию цитокинами. Медиана возраста пациентов составила 56 лет (от 32 до 79 лет). Основные локализации метастазов были: легкие, печень, кости, лимфатические узлы.
В работу не включали больных с метастазами в головной мозг. Пациенты получали сунитиниб внутрь в дозе 50 мг 1 раз в день в течение 4 недель с последующим перерывом 2 нед, после чего лечение продолжалось в том же режиме. Дозу позволяли уменьшать до 37,5 мг в день в случае токсических реакций.
Главным критерием оценки эффективности данного лечения служила общая частота объективных положительных ответов. Ответы определялись по критериям для солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) на основании данных КТ/МРТ и сцинтиграфии скелета (если до начала терапии имелись костные метастазы). Согласно системе оценки RECIST, измеряли наибольший диаметр каждого опухолевого узла (максимум до 5 узлов в каждом органе и до 10 узлов всего). Сумму этих наибольших диаметров определяли до начала терапии и в процессе ее проведения. Таблица. Критерии оценки ответа опухоли на терапию RECIST.
| Изменение суммы наибольших диаметров опухолевых узлов от исходного | Частичный ответ | Уменьшение на ³30% | Прогрессирование | Увеличение на ³20% | Стабилизация | Отсутствие изменения размеров, либо увеличение на <20%, либо уменьшение на <30% | Полный ответ | Полное исчезновение узлов |
Полный или частичный ответ следовало подтверждать повторно через ³4 недели.
В качестве вторичных критериев оценки эффективности лечения выступали продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.
Продолжительность ответа определяли как срок от выявления ответа до прогрессирования или смерти. Кроме того, оценивали токсические реакции, показатели общего и биохимического анализов крови. Токсические реакции выражали в степенях по версии 3,0 Общих терминологических критериев Национального института рака США для неблагоприятных эффектов.
Результаты.
Полный ответ наблюдался у 1 больного (1%) и сохранялся в течение 10 месяцев ко времени окончания исследования. Частичный ответ был получен у 45 пациентов (43%), у 33 из них он сохранялся к ко времени окончания исследования. Т.о., общая частота положительного ответа равнялась 44% при медиане его продолжительности 10 мес.
Кроме того, в течение ³ 3 мес. у 23 больных (22%) имела место стабилизация опухоли.
У 56 больных (53%) во время исследования отмечено прогрессирование или наступила смерть. Медиана выживания без прогрессирования составила 8,3 мес. 6-месячная общая выживаемость равнялась 79%.
Из побочных реакций наиболее часто отмечались усталость - у 28% пациентов (2 или 3 степени, соответственно, у 17% и 11% ), а также диарея - у 20 % больных (2 степени – у 17% и 3 степени у 3%).
У 8 больных по данным изотопного исследования, на фоне терапии произошло уменьшение фракции выброса левого желудочка, причем у 5 из них – более чем на 20% от исходного уровня.
Нейтропения развилась у 42% больных (2 степени у 26%, 3 степени у 14%, 4 степени у 2%), не было зафиксировано связанных с ней лихорадки или сепсиса. Повышение уровня липазы в сыворотке выявлено у 28% больных (2 степени у 11%, 3 степени у 14%, 4 степени у 3%), но у них не было клинических признаков панкреатита.
Выводы.
Сунитиниб оказывает существенное противоопухолевое действие в отношении метастатического светлоклеточного ПКР при приемлемом уровне токсичности. Начато рандомизированное исследование 3 фазы по сравнению сунитиниба и интерферона-альфа как препаратов первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР.
Источник.
Motzer R.T. et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. Jun. 7, 2006;295: 2516-2524 |
