Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Начальный режим антиретровирусной терапии: какое сочетание препаратов эффективнее и безопаснее? Печатать
06.09.06
Современные рекомендации предлагают начинать антиретровирусную терапию (АРТ)  комбинацией трех препаратов двух классов: два нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) и либо один не-нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), либо ингибитор протеазы (ИП). На основании показателей вирусной супрессии, которые являются маркером эффективности лечения, большинству больных приходится со временем менять режим АРТ.

 При этом выбор начального режима влияет на всю многолетнюю стратегию АРТ. Большая интернациональная группа ученых провела исследование INITIO, в котором сравнивались три режима начальной АРТ, основанные на двух НИОТ с добавлением или ННИОТ, или ингибитора протеазы, или того и другого вместе. За время проведения исследования некоторые из испытуемых режимов потеряли свою популярность, однако благодаря гибкости протокола, позволявшего своевременную смену препаратов, результаты исследования остаются актуальными.
Методы и ход исследования.
В многоцентровое рандомизированное контролированное исследование INITIO с февраля 1999 по апрель 2002 гг. включались амбулаторные пациенты в ВИЧ центрах Австралии, Новой Зеландии, Бразилии, Канады и  семнадцати европейских стран.  Критериями исключения были: предшествующая АРТ или иммунотерапия, терапия цитостатиками, парентеральное лечение опортунистических инфекций (ОИ), периферическая нейропатия, панкреатит, беременность и лактация. Пациентов рандомизировали в отношении 1:1:1 на три режима АРТ. Основой всех режимов были два НИОТ  -  диданозин (didanosine) и ставудин (stavudine), которые сочетались с
1) эфавиренцем (efavirenz) – группа ЭФВ; при неудаче терапии - переход на зидовудин (zidovudine), ламивудин (lamivudine), абакавир (abacavir), нелфинавир (nelfinavir).
2) нелфинавиром – группа НФВ;  при неудаче - переход на зидовудин, ламивудин, абакавир, эфавиренц.
3) эфавиренцем и нелфинавиром вместе – группа ЭФВ/НФВ; при неудаче - лечение по усмотрению лечащего врача с учетом резистентности.
Замена препаратов в пределах одного класса сменой режима лечения не считалась. Больные наблюдались до 5 лет, минимум – 3 года.
Основными конечными точкам служили доля больных в группе с  вирусной нагрузкой (ВН) до 50 копий на 1 мл и изменение подсчета CD4 клеток  в течение трех лет лечения. Всех участников обследовали за две недели до рандомизации, на 4, 8, 12 неделях, и каждую 12 неделю далее. Помимо подгрупп лимфоцитов определяли ВН, если она превышала 1000, ретроспективно определяли генотип резистентности, при подтверждении соответствующих мутаций определялся и фенотип. Анализ проводился по назначенному лечению - intention to treat.
Результаты.
Назначенное лечение начали 881 человек, из них 288 – в режиме ЭФВ, 305 – НФВ и 288 - ЭФВ/НФВ. Группы оказались хорошо сбалансироваными по основным клинико-демографическим характеристикам: средний возраст 38,6±10,1 года, 20-21% женщины, мужчины-гомосексуалисты - у 46-47%, в/в наркоманы  - у 5-11%; средний подсчет СД4 клеток  - 221-223 на мл, вирусная нагрузка от 4,90 до 4,95log10. Медиана наблюдения составила 192 недели (от 0 до 275 недель).
С момента инициации АРТ чаще всего препараты в пределах одного класса (в основном НИОТ) менялись в группе ЭФВ: 158 - в ЭФВ, 122  - в НФВ, 137 - в ЭФВ/НФВ. И диданозин, и ставудин сменили 202 человека (84 ЭФВ, 53 НФВ, 65 ЭФВ/НФВ; р=0,003), из них 175 перешли на зидовудин и ламивудин (75 ЭФВ, 44 НФВ, 57 ЭФВ/НФВ).
44 участника поменяли нелфинавир на другой ИП, чаще всего лопинавир (lopinavir) (31 НФВ, 13 ЭФВ/НФВ), 42 - эфавиренц на невирапин (nevirapine) (27 ЭФВ, 15 ЭФВ/НФВ). Смена первичного режима АРТ (не считая замен препаратов в пределах одного класса) достоверно реже происходила в группе ЭФВ. 245 человек (46%) из поменявших первоначальный режим сделали это из-за побочного действия препаратов. Самое короткое время до смены первоначального режима наблюдалось в группе ЭФВ/НФВ (р<0,0001). Только 239 человек (27%) провели 80% времени наблюдения на первоначальном режиме без смен препаратов (88 [31%] ЭФВ, 90 [30%] НФВ, 61 [21%] ЭФВ/НФВ; р=0,02). Время от рандомизации до перехода к препарату из третьего класса (ИП  для группы ЭФВ и ННИОТ для группы НФВ) было значительно короче в группе НФВ по сравнению с ЭФВ (p<0,0001). Вероятность использования всех трех классов препаратов к третьему году составила 0,19 в группе ЭФВ и 0,42 в группе НФВ. К концу периода наблюдения из 218 участников группы ЭФВ/НФВ, поменявших первоначальный режим, 13 начали схему в четыре препарата из трех классов, а 131 - лишь прекратили один препарат (92 [42%] ИП, 39 [19%] ННИОТ). Адекватную АРТ в течение 80% времени получали 232 (81%) больных в группе ЭФВ, 230 (75%)  - в группе НФВ и  203 (70%)  - в группе в ЭФВ/НФВ, р=0,02. 
Остановка АРТ на более чем 30 дней произошла у 88 больных (30%) в группе ЭФВ, 117 (38%)  - в группе НФВ и 124 (43%) -  в ЭФВ/НФВ. Время до такой остановки лечения в группе ЭФВ было значительно дольше (р=0,005). В группе ЭФВ/НФВ было значительно короче время до развития побочных явлений, приведших к изменению лечения (р=0,04).
ВН до 50 копий на мл к 24 неделе достигли 60% больных в группе ЭФВ, 51% - в НФВ и 56% - в  ЭФВ/НФВ (р=0,1). К 48 неделе те же показатели составили 65% для ЭФВ, 53%  для НФВ и 61% для ЭФВ/НФВ (р=0,02). Доля пациентов с ВН до 50 копий на мл к 3 годам составила: 74% (188) для ЭФВ, 62% (162) для НФВ и 62% (155) для ЭФВ/НФВ, р=0,004; средняя разница между ЭФВ и остальными группами составила 12% (95% доверительный интервал, ДИ, 4-20). Время до достижения ВН до 50 копий на мл было значительно ниже в группе ЭФВ (медиана 23 нед.), чем НФВ (26 нед.) и ЭФВ/НФВ (25 нед.), р=0,007. При сравнении групп между собой по показателю времени достижения вирусной супрессии, значимая разница определялась для ЭФВ и НФВ (р=0,007) и для ЭФВ и ЭФВ/НФВ (р=0,008),  тогда как между НФВ и ЭФВ/НФВ разница не была статистически значимой (р=0,9).
Доля участников с ВН до 400 на мл к трем годам составила 88% (223) в группе ЭФВ, 82% (214) - в группе НФВ (разница 6%, 95%ДИ 0-12%, р=0,05); 84% (209)  - в группе ЭФВ/НФВ (разница с ЭФВ - 4%, 95% ДИ -2-11, р=0,1). Среднее изменение ВН за три года составило  -4,5 log10 на мл в ЭФВ, -4,0 log10 на мл в группе НФВ и -3,8 log10 на мл ЭФВ/НФВ.
Среднее изменение подсчета CD4 клеток за три года составило 316х106 на литр (95%ДИ 288-343) среди 253 больных группы ЭФВ, 289х106 на литр у 262 больных НФВ (95%ДИ 262-316) и 274х106 на литр у 251 участника ЭФВ/НФВ (95%ДИ 246-302), р=0,1, т.е. разница не достигла статистической разницы. 
Сведения о генотипе ВИЧ были доступны до начала АРТ у 801 (88%) участника исследования, группы были схожими по генотипу ВИЧ. Большинство, 565 человек (71%) имели ВИЧ подтипа В (175 [69%] ЭФВ, 194 [70%] НФВ, 169 [72%] ЭФВ/НФВ); 8% - подтип AG, 5% -  подтип С, 4% подтип  - А, 4% подтип  - АЕ.  Мутации резистентности к АРТ были обнаружены у 42 (5%) пациентов (13[5%]  - ЭФВ, 14 [5%] - НФВ, 15 [5%] - ЭФВ/НФВ). У 9 участников были минимум по одной мутации резистентности к ИП, у 12 – к ННИОТ, у 42 – к НИОТ. Не удалось определить зависимости ВН от наличия или отсутствия мутаций.
За время исследования умерли 40 больных (13 ЭФВ, 12 НФВ, 15 ЭФВ/НФВ), из них 22 смерти наступили по причине ВИЧ инфекции (6 ЭФВ, 6 НФВ, 10 ЭФВ/НФВ; 6 – не-Ходжкинская лимфома, 2 - саркома Капоши, 1 - ВИЧ-энцефалопатия, 13 - ОИ). 2 смерти были связаны с лечением (1 - ЭФВ - лактатацидоз при вирусном гепатите А, 1 - НФВ - прогрессирующая нейропатия, 1 - ЭФВ- стеатоз печени при хроническом вирусном гепатите С).
За время исследования было зарегистрировано 108 серьезных побочных эффектов АРТ (40 в группе ЭФВ, 31 – в группе НФВ и 37 в ЭФВ/НФВ). Время развития первых побочных эффектов статистически значимо в группах не различалось.
Выводы.
Авторы исследования приходят к заключению, что схема АРТ на основе трех препаратов двух классов препаратов, включающая ННИОТ, более предпочтительна, чем  включающая ингибитор протеазы. Режим с добавлением четвертого препарата не продемонстрировал дополнительных преимуществ.
За время исследования режимы на основе диданозина и ставудина потеряли свою популярность в связи с токсичностью, что объясняет частую замену этих препаратов.
Источник:
Virological and immunological outcomes at 3 years after starting antiretroviral therapy with regimens containing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease
inhibitor, or both in INITIO: open-label randomised trial. INITIO Trial International Coordinating Committee. Lancet. Jul. 22, 2006; 368: 287–98

Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>)

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Начальный режим антиретровирусной терапии: какое сочетание препаратов эффективнее и безопаснее?
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав