Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Новый препарат для терапии легочной гипертензии. Данные испытания STRIDE-2. Печатать
06.09.06
Легочная гипертензия (ЛГ) – прогрессирующее заболевание, характеризующееся вазоконстрикцией и структурными изменениями мелких легочных артерий, неизбежно приводящее к развитию правожелудочковой недостаточности и смерти. Ключевую роль в патогенезе заболевания играет эндотелин-1 (ЭТ-1). Активация рецепторов ЭТа и ЭТb гладкомышечных клеток приводит к вазоконстрикции, клеточной пролиферации и гипертрофии. Напротив, активация рецепторов ЭТb эндотелиоцитов приводит к высвобождению вазодилататоров (оксида азота и простациклина), оказывает антипролиферативный эффект и ускоряет клиренс ЭТ-1.
В настоящее время для лечения ЛГ одобрен только бозентан (bosentan), антагонист ЭТа/ЭТb рецепторов. В испытании the Sitaxsentan To Relieve ImpaireD Exercise-1 (STRIDE-1) новый селективный антагонист рецепторов ЭТ (ЭТа/ЭТb > 6500/1) ситаксзентан (sitaxsentan), обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме (>90%) и длительным действием (период полувыведения 10 часов), улучшал функциональные показатели больных, сердечный индекс и легочное сопротивление в дозах 100 и 300 мг в сутки. Однако терапия в большей дозе сопровождалась опасными побочными эффектами, в частности гепатотоксичностью.
Международная группа исследователей из США, Канады, Бельгии и Италии провели испытание STRIDE-2 с целью определения оптимальной дозы ситаксзентана, сравнения его эффективности с плацебо и с открытым приемом бозентана.  
Методы и ход исследования.
С июля 2003 г. по январь 2005 г. в испытание включались пациенты в возрасте от 12 до 78 лет с функциональным классом (ФК) по ВОЗ II, III или IV, имеющие симптоматическую ЛГ, несмотря на лечение антикоагулянтами, вазодилататорами, диуретиками, сердечными гликозидами и кислородом, если они соответствовали следующим критериям: 1) ЛГ была первичной (идиопатической), связанной с заболеваниями соединительной ткани или с оперированными (≥1 года) врожденными пороками сердца (дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки, или открытый артериальный проток); 2) среднее давление в легочной артерии (ЛА) ≥25 мм рт. ст., давление заклинивания ЛА ≤15 мм рт. ст. и легочное сосудистое сопротивление ≥3 ед. по Вуду; 3) исходная дистанция 6-минутной ходьбы (6МХ) – 150–450 м. Исключались пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями легких, печени, почек, левого желудочка, безуспешно леченные ранее бозентаном, получающие терапию простагландином, ингибитором фосфодиэстеразы,  антагонистом рецепторов ЭТ или другими новыми средствами. 
245 участников были рандомизированы на 18-недельный двойной-слепой прием плацебо (n=62), ситаксзентана в дозе 50 мг в сутки (n=62), ситаксзентана в дозе 100 мг в сутки (n=61) и открытый прием бозентана (n=60) в дозе 62,5 мг дважды в сутки с повышением через 4 недели до 125 мг дважды в сутки. Прием бозентана был открытым, поскольку препарат доступен только списочным пациентам.
Участники проходили обследование исходно, через 6, 12 и 18 недель. Первичной конечной точкой испытания было изменение дистанции 6МХ к концу наблюдения. Вторичными точками служили: изменения ФК по ВОЗ, время клинического ухудшения, изменение выраженности одышки по шкале Борга. Безопасность оценивалась по клиническим неблагоприятным событиям и по лабораторным сдвигам. Отмена вмешательства предусматривалась при повышении уровня трансаминаз >5 верхних границ нормы (ВГН) или >3 ВГН при повышении билирубина >2 ВГН. Терапия могла быть прервана, если у пациента отмечалось ухудшение ФК по ВОЗ вместе с ≥15% снижением дистанции 6МХ.
Результаты.
Исходные клинико-демографические характеристики участников всех групп были сопоставимы. В целом, первичная ЛГ отмечена у 59% пациентов, ЛГ, связанная с соединительно-тканными заболеваниями – у 30% больных, и ЛГ на фоне врожденных пороков сердца – у 11%.
К концу испытания дистанция 6МХ уменьшилась на 6,5 м в группе плацебо, но увеличилась в группе ситаксзентана 50 мг/сут на 17,8 м (р=0,07), в группе ситаксзентана 100 мг/сут – на 24,9 м (р=0,03), в группе бозентана – на 23,0 м (р=0,05). ФК по ВОЗ в конце испытания также был лучше в группе ситаксзентана 100 мг/сут в сравнении с плацебо (98% без ухудшения против 87%; р=0,04). В группах ситаксзентана 50 мг/сут и бозентана различия ФК по ВОЗ в сравнении с контролем, а во всех группах различия во времени до развития клинического ухудшения и в выраженности одышки по Боргу не достигли статистической достоверности.  
Побочные эффекты, связанные с лечением (отеки, заложенность носа, усталость, бессонница) чаще отмечались в группе ситаксзентана, чем в группе плацебо, и были дозозависимыми. При оценке гепатотоксичности, признанной за класс-эффект ингибиторов рецепторов ЭТ, значимых различий с контролем не отмечено. Повышенный уровень трансаминаз выявлен у 6% в группе плацебо, у 5% – в группе ситаксзентана 50 мг/сут, у 3% – в группе ситаксзентана 100 мг/сут и у 11% – в группе бозентана. Все изменения были обратимыми.
У пациентов, принимавших ситаксзентан, пришлось подбирать дозу варфарина, поскольку препарат ингибирует активность печеночного фермента CYP2C9 Р450. Через 18 месяцев средняя доза варфарина в группе ситаксзентана 100 мг/сут была 2,1 мг против 3,7 мг в контроле. Тем не менее, терапия варфарином переносилась хорошо, кровотечения наблюдались редко, были нетяжелыми и не потребовали лечения.  
Выводы.
В испытании STRIDE-2 ингибитор рецепторов ЭТ ситаксзентан в дозе 100 мг в сутки значительно улучшал физическую работоспособность и ФК по ВОЗ в сравнении с плацебо при низком уровне гепатотоксичности. Доза препарата 50 мг признана субтерапевтической, т.е. недостаточно эффективной.
Авторы замечают, что дизайн испытания не позволил провести прямого сравнения эффективности и безопасности ситаксзентана и бозентана.
Источник.
Barst R.J., Langleben D., Badesch D. et al. Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension With the Selective Endothelin-A Receptor Antagonist Sitaxsentan. J Am Coll Cardiol. May 16, 2006;47:2049 –56
Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Новый препарат для терапии легочной гипертензии. Данные испытания STRIDE-2.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав