В настоящее время лечение острой венозной тромбоэмболии состоит из 5-7-дневного курса нефракционированного или  низкомолекулярного гепарина с последующей длительной терапией оральными антикоагулянтами, например, варфарином. Гепарины вводятся парентерально, они способны оказывать существенные побочные действия. Эффект варфарина в зависимости от дозы трудно предсказать,  на его действие могут оказать влияние изменения в питании, прием других препаратов. Ксимелагатран – принимаемый орально прямой ингибитор тромбина. 

Он имеет предсказуемую и воспроизводимую фармакокинетику и фармакодинамику. На его действие не оказывает влияния ожирение, этническая принадлежность, питание и алкоголь. Цель настоящего исследования (the Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism [THRIVE] Treatment Study – Исследование по лечению венозной тромбоэмболии ингибитором тромбина) – сравнение эффективности  и безопасности лечения оральным ксимелагатраном и стандартного лечения эноксапарином/варфарином, прежде всего,  в отношении их способности предотвращать рецидивирующую венозную тромбоэмболию.

Методы и ход исследования.

THRIVE – международное многоцентровое  рандомизированное двойное слепое исследование. 1 группе больных  (n=1240) назначали ксимелагатран в сочетании с плацебо эноксапарина и варфарина. 2 (контрольной) группе (n=1249)  назначали эноксапарин/варфарин в сочетании с плацебо ксимелагатрана. Ксимелагатран назначали внутрь в дозе 36 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев без мониторинга свертываемости и без изменения дозы. Эноксапарин вводили подкожно дважды в день в разовой дозе 1,0 мг/кг, по крайней мере, 5 дней (максимум 20 дней), затем назначали варфарин в капсулах по 1,0 мг или 2,5 мг 1 раз в день. Дозу варфарина подбирали так, чтобы величина Международного нормализованного отношения (МНО*= INR – International Normalized Ratio) была в пределах 2,0–3,0.

Все больные были старше 18 лет, с острым, объективно доказанным тромбозом глубоких вен нижних конечностей (по данным УЗИ или контрастной венографии). Тромбоэмболию ветвей легочной артерии (ТЭЛА) подтверждали по результатам  вентиляционно-перфузионного радиоизотопного исследования легких, КТ или ангиографии легких. Критериями эффективности лечения служили: частота ТЭЛА на фоне терапии, частота  рецидивов тромбоза глубоких вен, случаи тяжелых кровотечений, тяжелых проявлений ИБС, смертность, уровень печеночных ферментов (Аст, Алт, щелочная фосфатаза), а также уровень билирубина.

Результаты.

Рецидивирующая венозная тромбоэмболия отмечена у 26 больных группы ксимелагатрана (тромбоз глубоких вен – 15 случаев, ТЭЛА – 11 случаев) и у 24 больных группы эноксапарина/варфарина (тромбоз глубоких вен – 17 случаев, ТЭЛА – 7 случаев) с оцениваемым кумулятивным риском для 1 группы 2,1%, для второй группы - 2,0% (различия недостоверны). Кумулятивный риск тяжелых кровотечений к 6 месяцам составил для 1 группы 1,3%, для второй группы -  2.2% (различие недостоверно).  Смертность от всех причин также существенно не различалась в указанных группах (соответственно, 2,3% и 3,4%). Повышение Алт более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы отмечено у 9,6% больных 1 группы и  у 2,0% пациентов 2 группы. Повышение уровней ферментов, как правило, не сопровождалось какими-либо симптомами. Тяжелые проявления ИБС, требующие госпитализации, возникли у 10 больных 1 группы (0,8%) и у 1 пациента 2 группы (0,08%), различие достоверно, в том числе, в 1 группе – 4 инфаркта миокарда (во 2 группе – ни одного случая инфаркта миокарда).

Выводы.

 Ксимелагатран в примененной в настоящем исследовании дозировке столь же эффективен, как и стандартная терапия эноксапарином/варфарином с аналогичным риском кровотечений. При этом практически нет необходимости в мониторинге свертываемости крови и в подборе дозы. В целом, терапия ксимелагатраном хорошо переносилась, за исключением повышения Алт примерно у каждого десятого больного. Более высокую частоту тяжелых проявлений ИБС на фоне лечения ксимелагатраном пока трудно объяснить. Авторы рекомендуют проведение дополнительного проспективного изучения частоты проявлений ИБС во время лечения этим препаратом.

Источник.

J.-N. Fiessinger et al. Ximelagatran vs Low-Molecular-Weight Heparin and Warfarin for the Treatment of Deep Vein Thrombosis. JAMA  Feb. 9, 2005;293:681-689

*МНО - Международное нормализованное отношение (International Normalized Ratio - INR) -  стандартизированная система измерения протромбированного времени, введенная ВОЗ, которая учитывает активность тромбопластина, используемого в конкретной лаборатории.