|
|
|
|
Биологический препарат анкрод оказался неэффективен как фибринолизирующее средство в острой фазе ишемического инсульта. |
|
|
13.12.06
|
Внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (рТАП) по-прежнему остаётся единственным эффективным лечением ишемического инсульта, обусловленного тромбозом мозговых артерий. Фармацевтическая компания Knoll AG Pharmaceutical TO (Германия) предложила препарат на основе очищенного яда малазийской болотной гадюки (Calloselasma rhodostoma) — анкрод (ancrod), который вызывает быструю деградацию фибриногена у людей. Ряд небольших исследований (North American Stroke Treatment with Ancrod Trial [STAT], European cooperative acute stroke study [ECASS] и EСАSS II) показали эффективность анкрода по сравнению с плацебо при введении препарата в течение первых 3-х часов после развития инсульта. Европейские учёные решили провести крупное рандомизированное исследование с целью определить, насколько эффективен анкрод, примененный в течение первых 6 часов после развития инсульта.
Методы и ход исследования.
В мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование European Stroke Treatment with Ancrod Trial (ESTAT) были включены 1222 пациента с ишемическим инсультом, которых рандомизировали на две группы: группу получивших анкрод (n=604) и группу получивших плацебо (n=618). Критериями включения служили: возраст старше 18 лет, наличие симптомов острого ишемического инсульта в бассейне любой мозговой артерии, стойкое сохранение симптомов спустя 30 минут после начала, начало лечения не позднее 6 часов после диагностики инсульта, индекс по Скандинавской шкале инсультов <40 баллов (но пациент обязательно должен быть в сознании). Критериями исключения считались следующие показатели: признаки геморрагического инсульта; КТ признаки опухоли в головном мозге или увеличения зоны ишемии; незначительный инсульт (≥40 баллов по Скандинавской шкале инсультов); причиной инсульта стало расслоение артерии; кома; предшествующий инсульт не ранее 6 недель; неврологическая симптоматика, возникшая в результате транзиторной ишемической атаки через 6 часов после начала; проведение или планирование операции; артериальная гипертензия (систолическое давление свыше 220 мм рт.ст., диастолическое — свыше 120 мм рт.ст.); артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст.); прием гипотензивных препаратов менее чем за 15 мин до введения анкрода; проведение тромболитической терапии; нарушение свертывания крови; уровень фибриногена в сыворотке крови ≤2,9 ммоль/л; предшествующая терапия анкродом.
Анкрод или плацебо вводили путем 72-часовой внутривенной инфузии с 1-часовым введением препаратов в последующие 2 дня с тем, чтобы достичь и сохранить концентрацию таргетного фибриногена на уровне 1,2—2,1 ммоль/л. Доза при первичном введении анкрода составляла 1,0, 0,75 и 0,5 МЕ/кг за 6 часов в зависимости от концентрации фибриногена в сыворотке больных до начала лечения: более 13,2 ммоль/л, 10,3—13,2 ммоль/л или менее 10,3 ммоль/л соответственно.
Первичной конечной точкой считали функциональное улучшение спустя 3 месяца после лечения в виде оценки состояния по индексу Бартеля 95—100 баллов (0 баллов — наихудшая оценка; 100 баллов — наилучшая оценка) или возращение к преморбидной оценке. Вторичными конечными точками были оценка по модифицированной Скандинавской шкале инсультов, оценка по модифицированной шкале Рэнкина или смерть в срок 3—12 месяцев, а также данные о КТ-параметрах инсульта на 7 день (в среднем с 5-го по 10-й дни). Анализ проводили по намерению лечить (intention-to-treat), т.е в соответствии с результатами рандомизации.
Результаты.
В целом, до лечения основные клинико-демографические показатели были равномерно распределены в обеих группах, поэтому приводим общие данные: средний возраст 68,5 лет (20—95 лет); мужчины - 60%; средний индекс Бартеля - 98,4±7,3 балла; средняя оценка по модифицированной Скандинавской шкале инсультов 26,8±9,3 балла (преобладали больные с оценкой 30—39 баллов — 47,4%); 12% больных уже однажды перенесли инсульт, а 13% — транзиторное нарушение мозгового кровообращения.
Препараты были введены 602 больным из группы получающих анкрод и 614 больных из группы получающих плацебо. В обеих группах в срок 0—3 часа лечение было начато у 11% больных, в срок 3—6 часов — у 87% больных; спустя 6 часов — у 2% больных. Из 1222 рандомизированных в конечный анализ вошли 984 больных (81%), 489 из которых получили анкрод, а 495 больных — плацебо.
К истечению 3-месячного срока разницы между группами по первичной конечной точке (оценке состояния по индексу Бартеля 95—100 баллов) получено не было: 42% против 42%, р=0,94; относительный риск (ОР) - 0,99; 95% ДИ 0,76—1,29. Неврологические исходы к этому сроку были несколько хуже в группе плацебо: оценка по Скандинавской шкале инсультов возросла на 3,6 балла в группе получивших анкрод против 5,2 в группе получивших плацебо (p=0,042).
Многофакторный анализ с учетом таких показателей как пол, возраст, расовая принадлежность, оценка по Скандинавской шкале инсультов, время лечения <3 часов и <6 часов, АД, сопутствующие заболевания, факторы риска, не показал существенных различий между группами ни по первичной, ни по вторичным конечным точкам, ни по КТ-объемам инсульта на 7 -10 день (54,1 мл в группе анкрода и 48,1 мл в группе плацебо, р=0,26).
Также существенно не различалась между группами частота неблагоприятных побочных явлений (35% в группе получивших анкрод против 29% в группе получивших плацебо спустя 3 месяца; и 45% в группе получивших анкрод против 40% в группе получивших плацебо спустя 12 месяцев).
Единственным признаком, имевшим существенные различия, была смерть в 3-месячный срок; она оказалась выше в группе получавших анкрод (20%), чем в группе получавших плацебо (14%) (p=0,026). Однако спустя 1 год это различие нивелировалось: умерли 25% и 21% соответственно (p=0,25). От внутримозгового кровотечения умерли небольшая часть больных: 4 из группы анкрода и 2 - из группы плацебо. Частота повторных инсультов или прогрессирования инсульта была сравнима в обеих группах (3% в группе анкрода и 2% в группе плацебо), однако в группе анкрода было значительно больше случаев сепсиса и других инфекций.
Симптоматическое или бессимптомное внутримозговое кровоизлияние к 28 дню произошло у 13% больных из группы получивших анкрод и у 4% больных получивших плацебо (ОР - 4, р<0,0001). Симптоматические внутримозговые кровоизлияния достоверно чаще возникали в группе получавших анкрод, чем в группе получавших плацебо (7% против 2% соответственно; p=0,007), причём катастрофа чаще происходила на 7 день. И бессимптомное внутримозговое кровоизлияние чаще имело место в группе получавших анкрод, чем в группе плацебо (5% против 2% соответственно; p=0,011). По результатам полученных КТ данных имеющаяся разница сохранялась (22% против 12% соответственно; p=0,01).
У больных с различной концентрацией фибриногена достоверной разницы в частоте развития симптоматического инсульта к 28 дню отмечено не было.
Выводы.
По результатам этого исследования авторы пришли к выводу, что анкрод не следует использовать по истечении 3 часов после начала острого ишемического инсульта.
Авторы исследования отмечают, что предварительные результаты этого исследования были доложены в 2001 г., а окончательный анализ данных был невозможен до последнего времени по причине того, что компания-спонсор Knoll AG была продана и исследователи остались без финансирования. Данная публикация стала возможной только благодаря поддержке множества ученых, участвовавших в исследовании. Эта ситуация иллюстрирует тот общеизвестный факт, что интересы спонсора и научные интересы зачастую не совпадают. Публикация окончательных результатов исследования при том, что они оказались отрицательными, является важным признанием научной и медицинской ценности клинических исследований в целом, считают авторы статьи.
Источник.
Hennerici M.G. et al. Intravenous ancrod for acute ischaemic stroke in the European Stroke Treatment with Ancrod Trial: a randomised controlled trial. Lancet. Nov 25, 2006;368:1871—78
|
|
|
|
|
|
|
