Поскольку с 2002 г. было проведено несколько исследований по эффективности/безопасности препарата, группа ученых при поддержке Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. и Pfizer Inc. провела анализ клинической безопасности тиотропиума, основанный на объединенной базе данных всех побочных явлений, отмеченных в до- и постмаркетинговых испытаниях.
Методы и ход исследования.
Включались только завершенные клинические рандомизированные контролируемые плацебо испытания (РКИ) тиотропиума (18 мкг один раз в сутки; HandiHaler, Boehringer Ingelheim International GmbH; Ingelheim, Германия) у больных  хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой (БА).
Дизайн РКИ был сходен. Пациенты с ХОБЛ в возрасте ≥40 лет имели стаж курения более 10 упаковко-лет, больные с БА не были курильщиками. В испытания с ХОБЛ больные с БА не включались, также исключались пациенты с симптоматической гипертрофией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря (в последних РКИ эти противопоказания  были переведены в относительные), закрытоугольной глаукомой, застойной сердечной недостаточностью (СН), потребовавшей госпитализации в последние 3 года, нарушениями ритма сердца, требующие медикаментозной терапии, перенесенным за последний год инфарктом миокарда (ИМ). В последних испытаниях сердечные противопоказания были несколько скорректированы в сторону либерализации: исключались только больные с СН за последний год, жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца и ИМ за последние 6 месяцев.
Авторы настоящей работы имели доступ к базам данных всех побочных явлений всех отобранных РКИ. Побочное явление определялось как нежелательное медицинское событие, отмеченное в период испытания в группе активной терапии или плацебо, не обязательно причинно связанное с вмешательством. Серьезным считалось побочное явление, приведшее к смерти, угрозе для жизни, постоянной или существенной недееспособности, длительной госпитализации, вызвавшее врожденный дефект или другую опасность, сопоставимую по тяжести с перечисленными. Кроме того, особое внимание авторы уделяли таким побочным событиям, которые возможно были связаны с антимускариновым действием тиотропиума, с ингаляционным путем введения, с развитием ИМ или остановки сердца, а также тем нежелательным явлениям, частота которых была несбалансированной (т.е. с большим разбросом) в фазе III испытания препарата.  
Результаты.
Объединенная популяция 19 РКИ, соответствующих критериям отбора, включила 7819 пациентов, в том числе 4435 больных группы тиотропиума (2159 пациенто-лет) и 3384 больных группы плацебо (1662 пациенто-лет). Группы активной терапии и контроля были хорошо сбалансированы по клинико-демографическим параметрам: средний возраст составил 64 года, 79% были мужчинами, длительность курения – в среднем 44,8 упаковко-лет, длительность ХОБЛ – 10 лет, средний объем форсированного выдоха за 1-ю с – 43% от должного. В группе тиотропиума длительность лечения составила у 38% больных от 90 до 180 суток, у 52% – более 180 суток.
Досрочно прекратили вмешательство 16% пациентов в группе активной терапии против 24% в группе контроля (р<0,0001), из них из-за побочных явлений – соответственно 9% против 15% (р<0,0001).
Частота важнейших сердечно-сосудистых неблагоприятных событий между группами не различалась. Относительный риск (ОР) сердечно-сосудистой смертности в группе тиотропиума против группы плацебо составил 0,57 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,26–1,26), ОР остановки сердца – 0,90 (0,26–3,15), ОР ИМ – 0,74 (0,26–2,07), ОР тахикардии (исключая желудочковые тахикардию и фибрилляцию) – 1,68 (0,69–4,11), ОР любой тахикардии – 1,16 (0,33–4,03), ОР серьезных нарушений ритма сердца – 0,92 (0,27–3,14) и ОР левожелудочковой недостаточности – 0,46 (0,21–1,00). Не отмечено различий по частоте всех и серьезных клинических событий, связанных с ишемической болезнью сердца.
Среди желудочно-кишечных расстройств в группе тиотропиума более часто встречалась сухость во рту (ОР 3,60; 95% ДИ 2,56–5,05), но ни в одном случае она не была признана серьезной. Различий по частоте дисфагии, абдоминальной боли, запора, диспепсии и тошноты между группами не отмечено. Среди больных, принимавших тиотропиум, зарегистрировано 5 случаев дегидратации, однако все эти пациенты имели выраженную сопутствующую патологию, которая могла привести к данному клиническому расстройству.
Со стороны органов мочевыделения в группе тиотропиума чаще отмечалась задержка мочи (ОР 10,93; 95% ДИ 1,26–94,88). Однако риск серьезных нарушений со стороны предстательной железы не увеличивался (ОР 5,32; 95% ДИ 0,59–48,33), и в целом связи между активной терапией и простатическими расстройствами не отмечено (ОР 1,04; 95% ДИ 0,46–2,35).
Терапия тиотропиумом сопровождалась меньшей частотой обострений ХОБЛ (ОР 0,72; 95% ДИ 0,64–0,82), в том числе серьезных (ОР 0,68; 95% ДИ 0,54–0,85), продуктивного кашля (ОР 0,49; 95% ДИ 0,24–0,99), пневмонии (ОР 0,64; 95% ДИ 0,42–0,98), в том числе тяжелой (ОР 0,60; 95% ДИ 0,41–0,87) и меньшей одышкой (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50–0,81). При этом риск ларингита и других инфекций верхних дыхательных путей не увеличивался. Смертность от респираторных причин в группах также не различалась (ОР 0,71; 95% ДИ 0,29–1,74).
В группе тиотропиума не отмечено большей частоты расстройств со стороны кожи, включая аллергические, глаукомы и других зрительных нарушений, боли в груди, отеков, мышечных и соединительнотканных расстройств, неврологических и психических нарушений.
Риск общей смертности в группах активной терапии и контроля был сопоставимым (ОР 0,76; 95% ДИ 0,50–1,16).
Выводы.
Настоящий анализ, авторы которого имели доступ к полным базам данных до- и постмаркетинговых РКИ тиотропиума, подтвердил эффективный и безопасный профиль данного бронхолитического препарата.
Источник.
Kesten S., Jara M., Wentworth C., Lanes S. et al. Pooled Clinical Trial Analysis of Tiotropium Safety. Chest. December 2006; 130:1695–1703.

Статья-источник. Medline абстракт.

*См. также: Тиотропиум снижает частоту обострений ХОБЛ.