мерцанием предсердий и ранее перенёсших инсульт или ТИА, международная группа исследователей провела вторичный анализ результатов испытаний SPORTIF III и SPORTIF V.
Методы и ход исследования.
В испытании SPORTIF III с августа 2000 года по сентябрь 2001 года участвовали 3407 больных из 259 центров из 23 стран Европы, Азии и Австралии, а в испытании SPORTIF V с июля 2000 года по декабрь 2001 года приняли участие 3922 больных из 409 центров США и Канады.
Критериями включения в исследования SPORTIF III и V считались наличие двух случаев мерцания предсердия, зарегистрированные на ЭКГ в течение 2 недель рандомизации, в сочетании с одним или более факторами риска ишемического инсульта, включая артериальную гипертензию, возраст 75 лет и более, предшествующие ТИА/инсульт/системную тромбоэмболию, нарушение функции левого желудочка или сердечную недостаточность. Основными причинами исключения служили митральный стеноз или предшествующее вмешательство на сердечных клапанах, наличие травмы или серьёзной операции за 30 дней до включения, недавно перенесённое желудочно-кишечное кровотечение, эндокардит, активное заболевание печени или повышение печёночных ферментов в два и более раз выше нормы или почечная недостаточность с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Больные, получающие аспирин в дозе менее 100 мг/сутки, из исследования не исключались.
Участников обоих исследований рандомизировали на две группы: получающих варфарин (в дозе, достигающей целевого международного нормализованного отношения (МНО) 2,0—3,0) или получающих ксимелагатран (по 36 мг дважды в сутки внутрь). Отличие исследований SPORTIF III и V заключалось в их дизайне, в первом случае исследование было открытым, в другом — двойным слепым. В обоих исследованиях больных стратифицировали по факту приёма аспирина на момент включения в исследование, наличию в анамнезе ишемического инсульта или ТИА и по стране пребывания.
Первичной конечной точкой была частота всех видов инсульта (геморрагического или ишемического) и частота случаев системной тромбоэмболии у больных, уже перенёсших инсульт или ТИА. Вторичной конечной точкой считали соотношение числа геморрагических инсультов к их общему числу, частоту всех кровоизлияний, и связь между одновременным приёмом малых доз аспирина и первичной конечной точкой или обширными кровоизлияниями.
Результаты.
21% больных из обоих исследований перенесли инсульт или ТИА: 12,5% перенесли только ишемический инсульт, 8,5% перенесли  только ТИА и 2,1% перенесли и то, и другое. Для последующего анализа всю совокупность больных разделили на две группы: больных, уже перенёсших ишемический инсульт или ТИА, и больных предшествующих инсульта/ТИА. Для больных из испытания SPORTIF III средняя продолжительность наблюдения составило 17,4 месяца, а для испытания SPORTIF V — 20 месяцев.
Больные, уже перенёсшие инсульт/ТИА, при приёме варфарина были склонны к меньшей частоте возникновения первичных исходов. Абсолютная разница в ежегодном показателе первичных исходов была –0,44% (95% ДИ от –1,88 до 1,01), а поскольку верхняя граница доверительного интервала оказалась меньше 2, то это подтвердило отсутствие превосходства одного препарата над другим. После усиления первоначального анализа посредством анализа чувствительности разница достигла –1,00% (95% ДИ от –2,49 до 0,48), что численно подтвердило превосходство ксимелагатрана. После смешения обеих групп частота возникновения первичных исходов у больных, уже перенёсших инсульт/ТИА, была более чем в два раза выше по сравнению с профилактической популяцией (3,05% против 1,28%, Р<0,001).
Среди первичных конечных точек существенно преобладал ишемический инсульт, а внутримозговые кровоизлияния и системная тромбоэмболия встречались значительно реже. Во всей популяции SPORTIF (вместе и для первичной и для вторичной профилактики) геморрагические инсульт составлял всего 9,7% от числа всех инсультов (11,8% для группы варфарина и 7,2% для группы ксимелагатрана, Р=0,322). Для больных, перенёсших инсульт, частота геморрагического инсульта составила 13,8% от всего числа инсультов для группы варфарина и 6,3% для группы ксимелагатрана  (Р=0,434). Для больных без инсульта/ТИА в анамнезе геморрагический инсульт составил 10,5% от числа всех видов инсульта для группы варфарина и 7,8% для группы ксимелагатрана (Р=0,746).
Однофакторное отношение рисков (ОР) для рецидива тромбоэмболии увеличивалось для больных старше 75 лет (ОР 1,67; 95% ДИ 1,03—2,68, Р=0,0354) и в зависимости от исследования  (для SPORTIF III против SPORTIF V ОР составило 2,49; 95% ДИ 1,46—4,24, Р=0,0008). При сравнении лечения ксимелагатраном и варфарином достоверного взаимодействия получено не было. При анализе результатов во всей испытуемой популяции было получено достоверное взаимодействие между испытанием и исследуемым лечением (Р=0,026).
Среди больных, уже перенёсших инсульт/ТИА, 20% больных из группы ксимелагатрана и 25% больных из группы варфарина получали малые дозы аспирина (100 мг/сут и менее) по назначению лечащих врачей. В результате комбинации аспирина с испытуемыми антикоагулянтами у больных, уже перенёсших инсульт/ТИА, однофакторное ОР для рецидивирующей тромбоэмболии возрос, но незначительно (для ксимелагатрана ОР 1,51, 95% ДИ 0,73—3,11; для варфарина ОР 1,51, 95% ДИ 0,77—2,99). Подобное увеличение ОР для комбинированной терапии также сохранялось и при внесении поправок на потенциальные прогностические факторы (ОР 1,62, 95% ДИ 0,99—2,67; Р=0,0568). В то же время комбинирование варфарина или ксимелагатрана с аспирином не приводило к увеличению частоты геморрагических инсультов ни в одной группе.
Среди больных, уже перенёсших инсульт/ТИА, частота системных кровотечений была несколько выше, чем у больных без предшествующих инсульта/ТИА (2,70% против 2,05%; Р=0,086). Достоверной разницы между частотой системных кровотечений в группе варфарина и ксимелагатрана при комбинации с аспирином или без него получено не было. Частота внутримозговых кровотечений у больных, уже перенёсших инсульт/ТИА, в группе ксимелагатрана была 0,17% по сравнению с группой варфарина 0,45% (Р=0,277). Для больных без предшествующих инсульта/ТИА частота внутримозговых кровоизлияний была 0,09% и 0,13% соответственно (Р=0,754).
Комбинированная терапия (аспирин и антикоагулянт) приводила к достоверному увеличению системных кровотечений, по сравнению с монотерапией, причём в группе варфарина оно было почти троекратным (3,3 раза), в то время как в группе ксимелагатрана - лишь двоекратным (2,2 раза). Причём системные кровотечения происходили чаще внутримозговых при комбинации антикоагулянтов с аспирином.
Основным побочным эффектом в испытаниях был рост уровня АлАТ, который повышался почти до 3 раз у 6% всех больных, получавших ксимелагатран и у 1% больных, получавших варфарин. Среди больных, уже перенёсших инсульт/ТИА, частота подобного эффекта была 7% в группе ксимелагатрана и 0% в группе варфарина, а среди больных без предшествующего инсульта/ТИА - 6% и 1% соответственно. Повышение уровня печёночных ферментов наблюдалось в первые 6 месяцев терапии и возвращалось к норме вне зависимости от приёма или отмены ксимелагатрана.
Выводы.
Ксимелагатран показал себя столь же эффективным средством как и хорошо контролируемый варфарин для профилактики повторных инсультов. Нерандомизированное использование аспирина совместно с антикоагулянтами приводило к увеличению эпизодов кровотечений, что, впрочем, не было связано с уменьшением случаев первичных исходов.
Источник.
Akins P.T. et al. Secondary stroke prevention with ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: pooled analysis of SPORTIF III and V clinical trials. Stroke. Mar. 1, 2007;38:874-80

Статья-источник. Medline абстракт.