опубликованы в журнале The Lancet за 10 марта 2007 г.
Методы и ход исследование.
RESOLVE (REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspectiVE - исследование тяжелого сепсиса и органной дисфункции у детей, глобальная перспектива) - это крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролированное исследование, которое проходило в 104 клиниках 18 стран мира. 
Критериями включения в исследование были: возраст от 38 недель гестационного возраста до 17 лет, подозреваемая или подтвержденная инфекция, признаки системного воспаления, сердечно-сосудистая и респираторная недостаточность, вызванные сепсисом и зарегистрированные в пределах 12 часов до включения. Критерии исключения: высокий риск внутричерепного кровоизлияния, вероятная смерть от сопутствующих состояний в ближайшие 28 дней, терминальные почечные и печеночные заболевания.  Пациентов рандомизировали на либо в/в инфузию плацебо (физ.р-р), либо введение дротрекогина в течение 96(±1) часов. Введение препарата должно было быть начато в ближайшие  42 часов от момента развития признаков первой подтвержденной органной недостаточности и в пределах 24 часов после появления признаков сосудистой или дыхательной недостаточности. Больных лечили по общепринятым протоколам по усмотрению лечащих врачей, инфузионная терапия в первые два часа составляла не менее 40 мл/кг в/в, тип жидкостей не учитывался.
В качестве первичной конечной точки использовали новый, рекомендованный в 2002 г. измеритель исхода для клинических испытаний у детей с тяжелым сепсисом: композитное время до полного разрешения органной недостаточности (Composite Time to Complete Organ Failure Resolution, CTCOFR), вызванной сепсисом, т.е. время до ликвидации потребности в механической вентиляции, инотропной поддержке, заместительной почечной терапии. Балл CTCOFR равен числу дней от 1 до 14, в течение которых произошло разрешение полиорганной недостаточности. Если улучшение происходит после 14 дневного периода, балл CTCOFR считается равным 15. Если больной умирает в течение 28 дней,  балл CTCOFR считается равным 16.
Вторичными клиническими точками считались 28-дневная летальность, ампутации и безопасность. Анализ данных проводился по намерению лечить (в соответсвии с результатами рандомизации). Все больные наблюдались до смерти или в течение 28 дней. Исследование финансировалось компанией Eli Lilly.
Результаты.
Всего в исследование с ноября 2002 г. по март 2005 г. вошли 477 пациентов; дальнейшее включение новых пациентов прекратили на основании результов промежуточного анализа. Наблюдение продолжалось до апреля 2005 г.
Группы не были однородными по исходным клинико-демографическим показателям. В группе дротрекогина было значимо больше мальчиков: 59.6% против 48.5%, р=0.02; была и тенденция к большей тяжести болезни - по числу органов с недостаточностью функции, числу больных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) крови и с острым респираторным дистресс-синдромом. Таким образом в целом в группе дротрекогина тяжесть заболевания в среднем была выше. Самыми частыми очагами первичной инфекции были кровь (32,5% и 30,8% в группах плацебо и дротрекогина соответственно) и легкие (37,1% и 37,15%).  Самыми частыми возбудителями были  грамположительные микроорганизмы – 26,2 и 27,5% в группах плацебо и дротрекогина соответственно.
По первичной конечной точке разницы между группами не обнаружено, время CTCOFR в группах не различалось: 6 (4-8) дней в группе плацебо и 6 (4-8) в группе дротрекогина  (р=0,72). Учитывая исходные различия между группами, исследователи провели многофакторный анализ методом Кокса с поправками на пол и тяжесть сепсиса. Этот анализ также не выявил различий между группами по показателю CTCOFR (р=0,93). У 20% в обеих группах полиорганная недостаточность не прошла к 14 дню, т.е. их CTCOFR балл был равен 15.
Умерли в каждой группе по 41 человеку, 28 дневная летальность составила17,5% в группе плацебо и 17,2%  в группе дротрекогина, р=0.93; 14 дневная  и госпитальная летальность также между группами не различались. В группе дротрекогина умерло больше мальчиков, чем девочек,  в группе плацебо - наоборот. Среди пациентов с ДВС синдромом меньше была летальность в группе дротрекогина, среди пациентов без ДВС летальность в группе дротрекогина была выше, чем в группе плацебо.
Не было отмечено различий между группами по частоте ампутаций, потери слуха или изъянов кожи (у больных с менингококковой инфекцией и молниеносной пурпурой).
В группе дротрекогина к 28 дню больше пациентов выписалось домой (127 против 111) и меньше остались в больнице  (72 против 83), р=0,28.
Многофакторный анализ показал три независимых предиктора смерти: уровень комплекса тромбин-антитромбин, балл по PRISM III (шкала расчета риска педиатрической смертности, учитывающая 17 физиологических показателей) и легочная инфекция. Риск смерти повышался соответственно  в 1,3 раза на одну единицу повышения уровеня комплекса тромбин-антитромбин (p<0,001), в 1,04 раза на один балл PRISM III (p<0,001) и в 2,11 по сравнению с отсутствием легочной инфекции (p=0,001).
Анализ безопасности показал, что значимого различия между группами по серьезным неблагоприятным событиям не было. Большее абсолютное число кровоизлияний в ЦНС было зафиксировано в группе дротрекогина, но разница не была статистически значимой: в течение первых 0-6 дней (во время инфузии препаратов) -  5 против 1 (р=0,10); в течение 28 дней - 11 (4,6%) против 5 (2,1%) (р=0,13). 4 пациента с кровоизлияниями в ЦНС во время инфузии были мрадше 60 дней, с  весом менее 4 кг, у троих был явный ДВС. В двух случаях кровоизлияний в ЦНС во время инфузии в группе дротрекогина (одно тяжелое, второе смертельное) отмечалось нарушение протокола введения препарата: тромбоцитопения <22000 на куб мм в одном случае и высокое внутричерепное давление и пункция желудочков в другом. За 28 дней наблюдения смерть из-за поражения ЦНС наступила у двух пациентов в каждой группе. Смертельные кровотечения произошли у пяти пациентов в группе плацебо и двух - в группе дротрекогина. Анализ по подгруппам показал, что безопасность препарата зависит от возраста пациента: у пациентов группы дротрекогина младше 60 дней был выше риск серьезных неблагоприятных событий (р=0,03) и отмечалась тенденция к повышенному риску серьезных кровотечений (р=0,14).
Выводы.
В данном исследовании не удалось подтвердить эффективность дротрекогина у детей с тяжелым сепсисом. Тем не менее авторы исследования подчеркивают, что общая безопасность препарата у детей вполне приемлема, за исключением пациентов в возрасте до 60 дней. Исследователи отмечают, что полученная в этом хорошо организованном исследовании информация прокладывает дорогу новым контролированным испытаниям в реанимационной педиатрической клинике.
Источник.
Simon Nadel et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial. Lancet. Mar. 10, 2007; 369: 836–43

Medline абстракт.