Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Рекомбинантный активированный протеин С оказался неэффективным у детей с тяжелым сепсисом (результаты исследования RESOLVE). Печатать
28.03.07
Крупнейшим вкладом в борьбу с тяжелым сепсисом было создание препарата дротрекогин альфа  (Drotrecogin alfa, Drot AA) -  рекомбинантного человеческого активированного протеина С. Это фактически единственный препарат, являющийся средством патогенетического лечения сепсиса.  Его используют в для лечения взрослых больных, имеющих высокий риск смерти от сепсиса, для этого он лицензирован в более чем 50 странах. Исследование RESOLVE должно было прояснить, насколько эффективен и безопасен этот препарат у детей. Его результаты

опубликованы в журнале The Lancet за 10 марта 2007 г.
Методы и ход исследование.
RESOLVE (REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspectiVE - исследование тяжелого сепсиса и органной дисфункции у детей, глобальная перспектива) - это крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролированное исследование, которое проходило в 104 клиниках 18 стран мира. 
Критериями включения в исследование были: возраст от 38 недель гестационного возраста до 17 лет, подозреваемая или подтвержденная инфекция, признаки системного воспаления, сердечно-сосудистая и респираторная недостаточность, вызванные сепсисом и зарегистрированные в пределах 12 часов до включения. Критерии исключения: высокий риск внутричерепного кровоизлияния, вероятная смерть от сопутствующих состояний в ближайшие 28 дней, терминальные почечные и печеночные заболевания.  Пациентов рандомизировали на либо в/в инфузию плацебо (физ.р-р), либо введение дротрекогина в течение 96(±1) часов. Введение препарата должно было быть начато в ближайшие  42 часов от момента развития признаков первой подтвержденной органной недостаточности и в пределах 24 часов после появления признаков сосудистой или дыхательной недостаточности. Больных лечили по общепринятым протоколам по усмотрению лечащих врачей, инфузионная терапия в первые два часа составляла не менее 40 мл/кг в/в, тип жидкостей не учитывался.
В качестве первичной конечной точки использовали новый, рекомендованный в 2002 г. измеритель исхода для клинических испытаний у детей с тяжелым сепсисом: композитное время до полного разрешения органной недостаточности (Composite Time to Complete Organ Failure Resolution, CTCOFR), вызванной сепсисом, т.е. время до ликвидации потребности в механической вентиляции, инотропной поддержке, заместительной почечной терапии. Балл CTCOFR равен числу дней от 1 до 14, в течение которых произошло разрешение полиорганной недостаточности. Если улучшение происходит после 14 дневного периода, балл CTCOFR считается равным 15. Если больной умирает в течение 28 дней,  балл CTCOFR считается равным 16.
Вторичными клиническими точками считались 28-дневная летальность, ампутации и безопасность. Анализ данных проводился по намерению лечить (в соответсвии с результатами рандомизации). Все больные наблюдались до смерти или в течение 28 дней. Исследование финансировалось компанией Eli Lilly.
Результаты.
Всего в исследование с ноября 2002 г. по март 2005 г. вошли 477 пациентов; дальнейшее включение новых пациентов прекратили на основании результов промежуточного анализа. Наблюдение продолжалось до апреля 2005 г.
Группы не были однородными по исходным клинико-демографическим показателям. В группе дротрекогина было значимо больше мальчиков: 59.6% против 48.5%, р=0.02; была и тенденция к большей тяжести болезни - по числу органов с недостаточностью функции, числу больных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) крови и с острым респираторным дистресс-синдромом. Таким образом в целом в группе дротрекогина тяжесть заболевания в среднем была выше. Самыми частыми очагами первичной инфекции были кровь (32,5% и 30,8% в группах плацебо и дротрекогина соответственно) и легкие (37,1% и 37,15%).  Самыми частыми возбудителями были  грамположительные микроорганизмы – 26,2 и 27,5% в группах плацебо и дротрекогина соответственно.
По первичной конечной точке разницы между группами не обнаружено, время CTCOFR в группах не различалось: 6 (4-8) дней в группе плацебо и 6 (4-8) в группе дротрекогина  (р=0,72). Учитывая исходные различия между группами, исследователи провели многофакторный анализ методом Кокса с поправками на пол и тяжесть сепсиса. Этот анализ также не выявил различий между группами по показателю CTCOFR (р=0,93). У 20% в обеих группах полиорганная недостаточность не прошла к 14 дню, т.е. их CTCOFR балл был равен 15.
Умерли в каждой группе по 41 человеку, 28 дневная летальность составила17,5% в группе плацебо и 17,2%  в группе дротрекогина, р=0.93; 14 дневная  и госпитальная летальность также между группами не различались. В группе дротрекогина умерло больше мальчиков, чем девочек,  в группе плацебо - наоборот. Среди пациентов с ДВС синдромом меньше была летальность в группе дротрекогина, среди пациентов без ДВС летальность в группе дротрекогина была выше, чем в группе плацебо.
Не было отмечено различий между группами по частоте ампутаций, потери слуха или изъянов кожи (у больных с менингококковой инфекцией и молниеносной пурпурой).
В группе дротрекогина к 28 дню больше пациентов выписалось домой (127 против 111) и меньше остались в больнице  (72 против 83), р=0,28.
Многофакторный анализ показал три независимых предиктора смерти: уровень комплекса тромбин-антитромбин, балл по PRISM III (шкала расчета риска педиатрической смертности, учитывающая 17 физиологических показателей) и легочная инфекция. Риск смерти повышался соответственно  в 1,3 раза на одну единицу повышения уровеня комплекса тромбин-антитромбин (p<0,001), в 1,04 раза на один балл PRISM III (p<0,001) и в 2,11 по сравнению с отсутствием легочной инфекции (p=0,001).
Анализ безопасности показал, что значимого различия между группами по серьезным неблагоприятным событиям не было. Большее абсолютное число кровоизлияний в ЦНС было зафиксировано в группе дротрекогина, но разница не была статистически значимой: в течение первых 0-6 дней (во время инфузии препаратов) -  5 против 1 (р=0,10); в течение 28 дней - 11 (4,6%) против 5 (2,1%) (р=0,13). 4 пациента с кровоизлияниями в ЦНС во время инфузии были мрадше 60 дней, с  весом менее 4 кг, у троих был явный ДВС. В двух случаях кровоизлияний в ЦНС во время инфузии в группе дротрекогина (одно тяжелое, второе смертельное) отмечалось нарушение протокола введения препарата: тромбоцитопения <22000 на куб мм в одном случае и высокое внутричерепное давление и пункция желудочков в другом. За 28 дней наблюдения смерть из-за поражения ЦНС наступила у двух пациентов в каждой группе. Смертельные кровотечения произошли у пяти пациентов в группе плацебо и двух - в группе дротрекогина. Анализ по подгруппам показал, что безопасность препарата зависит от возраста пациента: у пациентов группы дротрекогина младше 60 дней был выше риск серьезных неблагоприятных событий (р=0,03) и отмечалась тенденция к повышенному риску серьезных кровотечений (р=0,14).
Выводы.
В данном исследовании не удалось подтвердить эффективность дротрекогина у детей с тяжелым сепсисом. Тем не менее авторы исследования подчеркивают, что общая безопасность препарата у детей вполне приемлема, за исключением пациентов в возрасте до 60 дней. Исследователи отмечают, что полученная в этом хорошо организованном исследовании информация прокладывает дорогу новым контролированным испытаниям в реанимационной педиатрической клинике.
Источник.
Simon Nadel et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial. Lancet. Mar. 10, 2007; 369: 836–43

Medline абстракт.

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Рекомбинантный активированный протеин С оказался неэффективным у детей с тяжелым сепсисом (результаты исследования RESOLVE).
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав