провели большое проспективное исследование пытаясь определить эффективность скрининга на ТБ и селективной изониазид – профилактики среди ВН Нью Йорка, включенных в 6 программ лечения метадоном. Исследователи ставили целью собрать доказательства того, что: 1). ВИЧ инфицированные ВН имеют более высокий риск заболевания ТБ, чем свободные от ВИЧ инфекции ВН,  2). лечение изониазидом ≥ 6 месяцев значительно снижает вероятность развития ТБ, и 3). положительная туберкулиновая проба (ТП) является более сильным фактором риска развития ТБ, чем анергия.
Методы и ход исследования.
В рамках каждой метадоновой программы производилась оценка риска развития ТБ у каждого больного, которая включала консультацию медработника, ТП и тестирование на ВИЧ. ТП (5 единиц туберкулина вводились в 0,1 мл раствора методом Манту, результат проверяли через 48-72 часа) назначалась всем ВН за исключением тех, кто имел документированную положительную ТП (папула ≥ 5 мм в диаметре).  При подозрении на кожную анергию каждый больной тестировался минимум двукратно другими антигенами. Использовали либо анитегены кори, столбняка или кандиды (0,1 мл методом Манту), либо комплексный тест (производитель – Merieux Institute),  который проводится методом  скарификационной кожной пробы и содержит антигены  Candida albicans, Streptococcus, tetanus, Proteus mirabilis, diphtheria, Trichophyton mentagrophytes и туберкулин (8 царапин, по 1 антигену на царапину и 1 царапина - контрольная). Таким образом, диагноз кожной анергии ставился при отрицательной ТП и отсутствии реакции, превышающей папулу 2 мм в диаметре, на хотя бы один из других антигенов.
К лицам высокого риска развития ТБ относили больных с положительной ТП и больных с анергией и ВИЧ инфекцией или неизвестным ВИЧ статусом. Низким риск заболевания ТБ считался у не-ВИЧ инфицированных ВН с отрицательной ТП.
При включении в исследование все ВН с высоким риском ТБ прошли полное врачебное и лабораторное обследование. 12-месячный курс изониазида был назначен ВИЧ инфицированным больным и лицам с неизвестным ВИЧ статусом, которые имели либо положительную ТП, либо кожную анергию. 6-месячный курс изониазида был назначен не-ВИЧ инфицированным лицам с положительной ТП. Было организовано прямое наблюдение за приемом препаратов, изониазид выдавался медицинской сестрой вместе с метадоном и 25 мг витамина В6. Больные принимали изониазид либо по 300 мг ежедневно, либо по 600 мг 3 раза в неделю, либо по 900 мг 2 раза в день.
В исследование включали больных, риск развития ТБ которых был оценен с 1 января 1993 г. по 31 декабря 1995 г., и наблюдали их до первого из трех следующих событий: развития активного ТБ (учитывались только больные с бактериологически подтвержденным ТБ), смерти, либо до 31 декабря 1998 г. Данные о развитии ТБ исследователи получали из нью-йоркского регистра ТБ, а данные о смерти – из национального бюро гражданской статистики.
Результаты.
В анализ были включены 2212 человек, 995 из которых были разценены как лица, относящиеся к группе высокого и 1217 – к группе низкого риска заболевания ТБ. Клинико-демографические характеристики групп были сходными. Женщины составили 33,5% группы высокого риска и 38% группы низкого риска, средний возраст был 40 и 37 лет, средняя длительность участия в метадоновой программе – 3,2 и 2,6 лет соответственно. Из 995 лиц высокого риска ТБ 373 (37,5%) были ВИЧ инфицированными. 62% ВИЧ инфицированных больных получали антиретровирусную монотерапию.
Всего 607 (61%, 459 – с положительной ТП и 148 - с анергией) больных группы высокого риска ТБ начали прием изониазида и 259 из них (42,7%) завершили как минимум 6 месяцев терапии; 249/607 (41%) проявили низкую приверженность лечению, 52 (8,6%) - прекратили участие в метадоновой программе и 47 (7,7%)  - прервали курс по медицинским показаниям. Остальные 388 (39%; 231 - с положительной ТП и 157 – с анергией) членов группы высокого риска не начали терапию, так как часть из них (n=40; 10,3%) прекратили участие в метадоновой программе, часть - имели противопоказания к изониазиду (n=204; 52,6%) и часть (n=144; 37,1%) – отказались от терапии.
Участники исследования отслеживались в среднем в течение 4,2 лет. За это время активный, подтвержденный посевом бактериальной культуры туберкулез развился у 25 (2,5%) человек из группы высокого риска, причем у 4 (16%) из них отмечалась резистентность микобактерии ТБ к изониазиду ( включая двоих, у которых отмечалась резистентность и к изониазиду и к рифампицину). Так как в группе низкого риска ТБ не отмечалось ни одного случая развития активного ТБ, в последующий анализ включались только данные группы высокого риска.
Заболеваемость ТБ среди лиц высокого риска составила 610 случаев на 100 000 человеко-лет наблюдения (ЧЛН) (95% доверительный интервал [ДИ] 370-850). Из 25 больных активным ТБ 20 (80%) были ВИЧ инфицированными. Это означало, что заболеваемость среди ВИЧ инфицированных больных составила 1570 случаев на 100 000 ЧЛН (95% ДИ 890 – 2250). У остальных 5 больных статус по ВИЧ инфекции был неизвестен (заболеваемость 290 случаев на 100 000 ЧЛН, 95% ДИ 40 – 540).
Самой высокой заболеваемость была у ВИЧ инфицированных больных с положительной ТП или анергией, которые принимали изониазид менее 6 месяцев – 2130 на 100 000 ЧЛН (95% ДИ, 1190 – 3070). Среди незавершивших 6 месяцев терапии лиц с неизвестным ВИЧ статусом заболеваемость была значительно ниже – 380 случаев на 100 000 ЧЛН (95% ДИ 50-710). Длительность курса изониазида в целом имела существенное влияние на риск развития ТБ. Так, среди ВИЧ инфицированных больных с положительной ТП заболеваемость ТБ составила 3520 на 100 000 ЧЛН среди тех, кто принимал изониазид < 6 месяцев, против  500 на 100 000 ЧЛН среди тех, кто принимал изониазид ≥ 6 месяцев.  У одного ВИЧ инфицированного больного, принимавшего изониазид в течение 8 месяцев, развился активный ТБ, однако его уровень CD4 лимфоцитов на момент заболевания был < 200 клеток/мкл.
Уровень CD4 лимфоцитов, наряду с терапией изониазидом, был основным фактором, определяющим риск развития активного ТБ у ВИЧ инфицированных больных. Независимо от продолжительности курса изониазида наибольшая заболеваемость активным Т отмечалась среди ВИЧ инфицированных больных с положительной ТП, у которых уровень CD4 лимфоцитов был менее 200 клеток/мкл: 8890 на 100 000 ЧЛН (95% ДИ 2620 – 15170).
Заболеваемость ТБ среди ВИЧ инфицированных больных снижалась с течением времени, что можно отнести на счет совершенствования антиретровирусной терапии. Так, заболеваемость среди ВИЧ инфицированных, получавших изониазид < 6 месяцев составила в 1993 – 1995 гг.  2420 на 100 000 ЧЛН, а в 1998 г. - 110 на 100 000 ЧЛН.
В целом на риск развития активного ТБ у лиц из группы высокого риска наиболее сильное влияние оказывали следующие факторы: ВИЧ инфекция (отношение рисков [ОР] 10,3; 95% 3,4 – 31,3), курс изониазида < 6 месяцев (ОР 7,6; 95% ДИ 1,02 – 57,1), уровень CD4 лимфоцитов < 200 клеток/мкл (ОР 6,8; 95% ДИ 1,7 – 25,9), отсутствие данных об уровне CD4 клеток (ОР 3,8; 95% 1,1 – 13,9) и положительная ТП (ОР 4,0; 95% 1,6 – 10,2).
Исследователи также провели анализ факторов, связанных с риском смерти от всех причин и определили, что наибольшее влияние имели: уровень CD4 клеток < 200 клеток/мкл (ОР 3,5; 05% ДИ 2,2 – 5,4), ТБ (ОР 3,4; 95% ДИ 1,7 – 6,7) и длительность курса изониазида < 6 месяцев (ОР 2,4; 95% 1,4 – 4,2).
Выводы.
Таким образом, иследователям удалось доказать все три выдвинутые гипотезы. Действительно, заболеваемость активным ТБ среди ВИЧ инфицированных больных была очень высокой, особенно среди больных с низким уровнем CD4 лимфоцитов. Заболеваемость ТБ значительно снижалась в результате профилактической терапии изониазидом. Участники исследования с кожной анергией имели значительно меньший риск развития активного ТБ, чем больные с положительной ТП. В заключении авторы исследования отмечают, что длительный (≥6 месяцев) курс изониазида показал высокую эффективность как средство профилактики развития активного ТБ у ВИЧ инфицированных ВН, участвующих в метадоновых программах. Они полагают, что тестирование на ТБ (ТП) показано всем участникам метадоновых программ.
Исследователи обращают внимание на большое число больных, не начавших или не закончивших курс лечения по причине медицинских противопоказаний к изониазиду и прежде всего, противопоказаний со стороны печени.  «Наличие в арсенале врачей режимов, имеющих меньше гепатотоксичных побочных эффектов, чем изониазид, позволит бóльшему числу лиц высокого риска получать противотуберкулезное лечение и внесет вклад в профилактику ТБ» - пишут исследователи.
Источник.
Jerod N. Scholten, Cynthia R. Driver, Sonal S. Munsiff et al. Effectiveness of Isoniazid Treatment for Latent Tuberculosis Infection among Human Immunodeficiency Virus (HIV)–Infected and HIV–Uninfected Injection Drug Users in Methadone Programs. Clinical Infectious Diseases 2003; 37:1686–92

 Medline абстракт