ретровируса в геном инфицированной клетки). Препарат ралтегравир (raltegravir, MK-0518) показал себя эффективным в лабораторных экспериментах и в настоящее время проходит клинические испытания. Ралтегравир уже доказал свою эффективность в качестве краткого курса монотерапии и теперь испытывается как составляющая комплексного режима АРТ. Результаты первых 24 недель испытания MK-0518 второй фазы были опубликованы в одном из апрельских номеров журнала The Lancet.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое испытание проходит в исследовательских центрах США, Европы, Латинской Америки и Азии. В испытание включались взрослые (старше 18 лет) больные с вирусной нагрузкой (ВН) более 5000 копий РНК ВИЧ /мл и уровнем CD4 лимфоцитов более 50 клеток/мкл, получавшие стабильный режим АРТ в течениее ≥ 3 месяцев и инфицированные ВИЧ, имеющим лабораторно подтвержденную генотипическую или фенотипическую резистентность как минимум к одному ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы (ННИОТ), одному нуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы (НИОТ) и  одному ингибитору протеазы (ИП). Исключались больные с гепатитом С, выраженными метаболическими нарушениями, тяжелой анемией или нейтропенией.
Перед рандомизацией каждому больному индивидуально оптимизировали базовый режим АРТ. Так как были получены данные о том, что одновременный прием атазанавира (atazanavir) и ралтегравира может приводить к повышению концентрации ралтегравира в крови, больные были разделены на 2 подгруппы, оптимизированный режим АРТ одной из которых включал атазанавир, а второй –  нет. В ходе рандомизации больных стратифицировали по присутствию энфувиртида (enfuvirtide) в оптимизированном режиме АРТ и по уровню резистентности к ИП. Больных рандомизировали в 4 группы, каждой из которых назначался прием 2 раза в день либо ралтегравира в дозах 200 мг, 400 мг или 600 мг, либо плацебо. Больные с отсутствием ответа на лечение к 16 неделе исследования переводились на открытый режим АРТ, включающий ралтегравир.
Вирологической неудачей считали отсутствие снижения ВН на минимум 1,0 log10 коприй/мл или ВН > 400 копий/мл к 16 неделе исследования, либо вирологический релапс – повышение ВН > 400 копий/мл после первично достигнутой вирусной супрессии.
Первичной конечной точкой было изменение ВН к 24 неделе испытания.
Результаты.

С апреля 2005 г. в исследование были включены 178 больных. Из них 43 получали ралтегравир в дозе 200 мг, 45 – в дозе 400 мг, 45 – в дозе 600 мг и 45 – плацебо. Все больные завершили 24 недели терапии. Клинико-демографические характеристики групп были схожими. Большинство больных имели СПИД и анамнез длительной АРТ (медиана 9,9 лет; от 0,7 до 17,3) с частой сменой препаратов (среднее число использованных препаратов – 12). Среднее число препаратов в оптимизированном режиме АРТ составило 4 (от 2 до 7). 64 (36%) больных получали энфувиртид.  Не считая энфувиртид, ни одного эффективного препарата в составе АРТ не имели 128 (72%) больных на основании данных о фенотипической резистентности ВИЧ и 86 (48%) – на основании генотипической резистентности.
В обеих подгруппах (по атазанавиру) ралтегравир как добавка к оптимизированному режиму АРТ во всех дозах был эффективнее плацебо. Во всех группах  ралтегравира отмечалось среднее снижение ВН на около 2 log10 копий/мл, которое начиналось на 2 неделе лечения и стойко сохранялось вплоть до 24 недели. К 24 неделе ВН была ниже, чем в группе плацебо, на 1,45 log10 копий/мл (95% доверительный интервал [ДИ] 1,84–1,06; р<0,0001) у принимавших 200 мг ралтегравира, на 1,52 (1,90–1,14; p<0,0001) у принимавших 400 мг и на 1,49 (1,85–1,13; p<0,0001) у принимавших 600 мг.
К 24 неделе ВН < 400 копий/мл и < 50 копий/мл удалось достичь соответственно 69,8% и  65,1% больным (200 мг ралтегравира), 71,1% и 55,6% (400 мг ралтегравира), 71,1% и 66,7% (600 мг ралтегравира) против 15,6% и 13,3% в группе плацебо. Иными словами, разница по доле больных с ВН < 400 копий/мл между группами плацебо и ралтегравира 200 мг, 400 мг и 600 мг составила соответственно 54% (95% ДИ 35–69), 56% (37–70) и 56% (37–70); р< 0,0001 для всех сравнений.
Снижение ВН сопровождалось повышением уровня CD4 клеток. К 24 неделе разница в уровнях CD4 между группами плацебо и ратеновира 200 мг, 400 мг и 600 мг составила соответственно 58 клеток/мкл (95% ДИ 20–95), 107 (68–174) и 89 (52–126); p< 0,0001 для всех сравнений.
Больные, принимавшие энфувиртид в составе АРТ, имели лучшие исходы во всех группах, однако и у них отмечалась высокая эффективность ралтегравира по сравнению с плацебо (разница между достигшими ВН <400 копий/мл – 60%).
В подгруппе атазанавира наблюдались значительно лучший вирологический и иммунный ответы на лечение и среди получавших плацебо и среди получавших ралтегравир, однако разница в ВН и уровнях CD4 клеток между группами ралтегравира и плацебо была сравнимой в обеих подгруппах. 
41 больной прекратил участие в испытании по причине неэффективности лечения – 14 (11%) из 144 получавших  ралтегравир и 27 (60%) из 45 получавших плацебо.
Ралтегравир показал себя высоко безопасным препаратом: большинство побочных явлений были средней тяжести или легкими. Всего двое больных прекратили участие в исследовании по причине побочных явлений АРТ – один в группе ралтегравира и один в группе плацебо.
Выводы.
У больных с крайне ограниченным по причинам резистентности ВИЧ или непереносимости выбором антиретровирусных препаратов ралтегравир как дополнение к оптимизированному режиму АРТ во всех дозах обеспечивал более выраженную и стойкую вирусную супрессию, чем плацебо. В отношении ВН исследователи не увидели дозозависимого эффекта лечения ралтегравиром, однако уровень CD4 клеток был ниже в группе получавших 200 мг препарата, чем среди получавших бóльшие его дозы. В целом результаты испытания подтверждают тот факт, что интеграза является ценной мишенью АРТ, считают исследователи.
Источник.
Beatriz Grinsztejn et al. Safety and effi cacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomized controlled trial. Lancet. Apr. 14, 2007; 369: 1261–69

Medline абстракт.

Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>)