Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Новый антиретровирусный препарат, ингибитор интегразы, показал свою эффективность в клиническом исследовании. Печатать
16.05.07
Несмотря на все успехи антиретровирусной терапии (АРТ), ее длительное, пожизненное применение очень часто бывает затруднено такими препятствиями как резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам и их высокая токсичность. У большинства больных приходится менять препараты, входящие в состав того или иного режима, и постепенно их выбор иссякает. По этой причине ученые не прекращают поиск и испытания новых препаратов, одним из которых является ингибитор интегразы (интеграза – энзим, делающий возможным интеграцию генома

ретровируса в геном инфицированной клетки). Препарат ралтегравир (raltegravir, MK-0518) показал себя эффективным в лабораторных экспериментах и в настоящее время проходит клинические испытания. Ралтегравир уже доказал свою эффективность в качестве краткого курса монотерапии и теперь испытывается как составляющая комплексного режима АРТ. Результаты первых 24 недель испытания MK-0518 второй фазы были опубликованы в одном из апрельских номеров журнала The Lancet.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое испытание проходит в исследовательских центрах США, Европы, Латинской Америки и Азии. В испытание включались взрослые (старше 18 лет) больные с вирусной нагрузкой (ВН) более 5000 копий РНК ВИЧ /мл и уровнем CD4 лимфоцитов более 50 клеток/мкл, получавшие стабильный режим АРТ в течениее ≥ 3 месяцев и инфицированные ВИЧ, имеющим лабораторно подтвержденную генотипическую или фенотипическую резистентность как минимум к одному ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы (ННИОТ), одному нуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы (НИОТ) и  одному ингибитору протеазы (ИП). Исключались больные с гепатитом С, выраженными метаболическими нарушениями, тяжелой анемией или нейтропенией.
Перед рандомизацией каждому больному индивидуально оптимизировали базовый режим АРТ. Так как были получены данные о том, что одновременный прием атазанавира (atazanavir) и ралтегравира может приводить к повышению концентрации ралтегравира в крови, больные были разделены на 2 подгруппы, оптимизированный режим АРТ одной из которых включал атазанавир, а второй –  нет. В ходе рандомизации больных стратифицировали по присутствию энфувиртида (enfuvirtide) в оптимизированном режиме АРТ и по уровню резистентности к ИП. Больных рандомизировали в 4 группы, каждой из которых назначался прием 2 раза в день либо ралтегравира в дозах 200 мг, 400 мг или 600 мг, либо плацебо. Больные с отсутствием ответа на лечение к 16 неделе исследования переводились на открытый режим АРТ, включающий ралтегравир.
Вирологической неудачей считали отсутствие снижения ВН на минимум 1,0 log10 коприй/мл или ВН > 400 копий/мл к 16 неделе исследования, либо вирологический релапс – повышение ВН > 400 копий/мл после первично достигнутой вирусной супрессии.
Первичной конечной точкой было изменение ВН к 24 неделе испытания.
Результаты.

С апреля 2005 г. в исследование были включены 178 больных. Из них 43 получали ралтегравир в дозе 200 мг, 45 – в дозе 400 мг, 45 – в дозе 600 мг и 45 – плацебо. Все больные завершили 24 недели терапии. Клинико-демографические характеристики групп были схожими. Большинство больных имели СПИД и анамнез длительной АРТ (медиана 9,9 лет; от 0,7 до 17,3) с частой сменой препаратов (среднее число использованных препаратов – 12). Среднее число препаратов в оптимизированном режиме АРТ составило 4 (от 2 до 7). 64 (36%) больных получали энфувиртид.  Не считая энфувиртид, ни одного эффективного препарата в составе АРТ не имели 128 (72%) больных на основании данных о фенотипической резистентности ВИЧ и 86 (48%) – на основании генотипической резистентности.
В обеих подгруппах (по атазанавиру) ралтегравир как добавка к оптимизированному режиму АРТ во всех дозах был эффективнее плацебо. Во всех группах  ралтегравира отмечалось среднее снижение ВН на около 2 log10 копий/мл, которое начиналось на 2 неделе лечения и стойко сохранялось вплоть до 24 недели. К 24 неделе ВН была ниже, чем в группе плацебо, на 1,45 log10 копий/мл (95% доверительный интервал [ДИ] 1,84–1,06; р<0,0001) у принимавших 200 мг ралтегравира, на 1,52 (1,90–1,14; p<0,0001) у принимавших 400 мг и на 1,49 (1,85–1,13; p<0,0001) у принимавших 600 мг.
К 24 неделе ВН < 400 копий/мл и < 50 копий/мл удалось достичь соответственно 69,8% и  65,1% больным (200 мг ралтегравира), 71,1% и 55,6% (400 мг ралтегравира), 71,1% и 66,7% (600 мг ралтегравира) против 15,6% и 13,3% в группе плацебо. Иными словами, разница по доле больных с ВН < 400 копий/мл между группами плацебо и ралтегравира 200 мг, 400 мг и 600 мг составила соответственно 54% (95% ДИ 35–69), 56% (37–70) и 56% (37–70); р< 0,0001 для всех сравнений.
Снижение ВН сопровождалось повышением уровня CD4 клеток. К 24 неделе разница в уровнях CD4 между группами плацебо и ратеновира 200 мг, 400 мг и 600 мг составила соответственно 58 клеток/мкл (95% ДИ 20–95), 107 (68–174) и 89 (52–126); p< 0,0001 для всех сравнений.
Больные, принимавшие энфувиртид в составе АРТ, имели лучшие исходы во всех группах, однако и у них отмечалась высокая эффективность ралтегравира по сравнению с плацебо (разница между достигшими ВН <400 копий/мл – 60%).
В подгруппе атазанавира наблюдались значительно лучший вирологический и иммунный ответы на лечение и среди получавших плацебо и среди получавших ралтегравир, однако разница в ВН и уровнях CD4 клеток между группами ралтегравира и плацебо была сравнимой в обеих подгруппах. 
41 больной прекратил участие в испытании по причине неэффективности лечения – 14 (11%) из 144 получавших  ралтегравир и 27 (60%) из 45 получавших плацебо.
Ралтегравир показал себя высоко безопасным препаратом: большинство побочных явлений были средней тяжести или легкими. Всего двое больных прекратили участие в исследовании по причине побочных явлений АРТ – один в группе ралтегравира и один в группе плацебо.
Выводы.
У больных с крайне ограниченным по причинам резистентности ВИЧ или непереносимости выбором антиретровирусных препаратов ралтегравир как дополнение к оптимизированному режиму АРТ во всех дозах обеспечивал более выраженную и стойкую вирусную супрессию, чем плацебо. В отношении ВН исследователи не увидели дозозависимого эффекта лечения ралтегравиром, однако уровень CD4 клеток был ниже в группе получавших 200 мг препарата, чем среди получавших бóльшие его дозы. В целом результаты испытания подтверждают тот факт, что интеграза является ценной мишенью АРТ, считают исследователи.
Источник.
Beatriz Grinsztejn et al. Safety and effi cacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomized controlled trial. Lancet. Apr. 14, 2007; 369: 1261–69

Medline абстракт.

Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>)

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Новый антиретровирусный препарат, ингибитор интегразы, показал свою эффективность в клиническом исследовании.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав