долговременная эффективность и безопасность для снижения риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда (ИМ) и рецидивов ишемии у больных ОКСБПST промежуточного и высокого риска.
Методы и ход исследования.
С октября 2004 г. по май 2006 г. в 442 центрах 17 стран в исследование включено 6560 пациентов (762 пациента из России) с симптомами ишемии миокарда в покое продолжительностью не менее 10 минут в течение последних 48 часов при наличии, по крайней мере, одного из следующих факторов риска смерти и повторных ишемических событий: повышение уровня маркеров некроза, депрессия сегмента ST ≥1 мм, сахарный диабет, счет по шкале TIMI ≥3 баллов. Основные критерии исключения: кардиогенный шок; стойкий подъем сегмента ST; успешная реваскуляризация перед рандомизацией; клинически значимая патология печени; конечная стадия почечной недостаточности; терапия препаратами, способными удлинять интервал QT; изменения электрокардиограммы (ЭКГ), затрудняющие оценку ишемии при холтеровском мониторировании; предполагаемая продолжительность жизни менее 12 месяцев.
Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 на двойной слепой прием ранолазина и плацебо в дополнение к стандартной терапии ОКСБПST. Ранолазин/плацебо сначала вводились внутривенно в дозе 200 мг не менее 1 часа с последующей инфузией со скоростью 80 мг в час (40 мг/час при клиренсе креатинина <30 мл/мин) в течение 12–96 часов. После завершения инфузии ранолазин медленного высвобождения или плацебо назначались в дозе 1000 мг дважды в сутки до окончания испытания. Протоколом предписывалось снижение дозы у больных с вновь развившейся почечной недостаточностью или при появлении побочных явлений, потенциальной связанных с терапией (например, удлинение интервала QT). В зависимости от последней скорости инфузии пероральный ранолазин мог назначаться в дозах 750, 500 или 375 мг дважды в сутки.   
Контрольные визиты проводились через 2 недели, 4 месяца и далее каждые 4 месяца до окончания испытания, которое было закончено 14 февраля 2007 г.
Первичной конечной точкой было первое событие комбинации смерти от сердечно-сосудистой причины, ИМ и рецидива ишемии. Главной вторичной конечной точкой была комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, ИМ и рецидива тяжелой ишемии. Рецидив ишемии определялся как: 1) рецидив боли с изменениями ЭКГ; 2) рецидив ишемии, потребовавший госпитализации; 3) рецидив ишемии, потребовавший реваскуляризации миокарда; 4) ухудшение стенокардии на 1 функциональный класс и более, потребовавшее усиления антиангинальной терапии. Первые 3 признака определялись в качестве критериев рецидива тяжелой ишемии. 
Результаты.
Исходные характеристики участников в группах были хорошо сопоставимы. Средний возраст составил 64 года, женщины – около 35%, индекс массы тела – 28 кг/м2, сахарный диабет – около 34%, артериальная гипертензия – около 74%, курение – около 25%. Консервативную терапию получили 60,5% участников испытания, процедуры реваскуляризации миокарда – 39,5% (чрескожные интервенции – 31,6%; коронарное шунтирование – 7,9%). 96,1% пациентов принимали аспирин, 90,3% – гепарины, 14,6% – антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, 64,5% – тиенопиридины, 89,2% – β-блокаторы, 30,1% – антагонисты кальция, 78,2% – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 82,4% – статины. Период наблюдения составил 348 суток (межквартильный интервал от 236 до 460 суток). Только 9 пациентов были утеряны из наблюдения.
Первичная конечная точка зафиксирована у 21,8% пациентов группы вмешательства против 23,5% больных в контроле (отношение рисков [ОР]  0,92; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,83–1,02; р=0,11). Не отмечено межгрупповых различий и по частоте основной вторичной точки: 18,7% против 19,2% соответственно (ОР 0,96; 95% ДИ 0,86–1,08; р=0,50). Ранолазин не оказал значимого от плацебо эффекта на риск смерти от сердечно-сосудистой причины (4,4% против 4,5%; ОР 1,00; р=0,98), частоту развития ИМ (7,4% против 7,6%; ОР 0,97; р=0,76) или их сочетание (10,4% против 10,5%; ОР 0,99; р=0,87). Тем не менее, за весь период наблюдения в группе ранолазина отмечено достоверное снижение частоты рецидивирующей ишемии (13,9% против 16,1% в контроле; ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–0,99; р=0,03). Кроме того, в группе вмешательства выявлен тренд к снижению комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, тяжелая рецидивирующая ишемия, ишемия при холтеровском мониторировании ЭКГ в первые 7 суток) в течение 30 дней от рандомизации (23,1% против 25,1% в контроле; ОР 0,92; р=0,055). Прием ранолазина значительно уменьшил частоту ухудшения стенокардии в сравнении с плацебо (4,5% против 5,9%; ОР 0,77; р=0,02) и потребность в усилении антиангинальной терапии (10,6% против 13,0%; ОР 0,80; р=0,003). Небольшое уменьшение частоты приступов стенокардии отмечено в группе ранолазина и по Сиэтлскому опроснику. Не выявлено значимой гетерогенности результатов в основных подгруппах участников: у женщин и мужчин, в подгруппах раннего инвазивного и консервативного лечения.
Применение ранолазина в целом переносилось хорошо и оказалось безопасным. В группе препарата не отмечено увеличения общей смертности (ОР 0,99; р=0,91), частоты внезапной смерти и частоты документированных симптоматических аритмий. Удлинение интервала QT во время инфузии, потребовавшее снижения дозы, зарегистрировано у 31 (0,9%) пациента против 10 (0,3%) случаев в контроле. Во время перорального приема доза ранолазина была снижена у 10% участников против 5% в контроле (р<0,001). Тем не менее, к концу испытания 83% больных в группе вмешательства получали ранолазин в дозе 1000 мг, 6% – в дозе 750 мг, 7% – в дозе 500 мг и 2% – в дозе 375 мг дважды в сутки. Чаще чем в контроле при приеме ранолазина отмечались головокружение (13% против 7%), тошнота (9% против 6%), запоры (9% против 3%) и синкопе (3,3% против 2,3%; р=0,01). Зафиксировано 2 случая желудочковой тахикардии типа пируэт (по одному в каждой группе).
Выводы.
Добавление ранолазина к стандартной терапии ОКСБПST не привело к снижению частоты основных сердечно-сосудистых осложнений ни при краткосрочном, ни при долговременном наблюдении. Поэтому препарат не рекомендуется применять для терапии ОКС и для вторичной профилактики сердечно-сосудистой смертности и ИМ.
Однако прием ранолазина оказался безопасным и эффективным для уменьшения приступов рецидивирующей ишемии. Таким образом, препарат может быть использован в качестве дополнительного симптоматического антиангинального средства не только у больных стабильной стенокардией, но и у пациентов, перенесших ОКСБПST.
Источник.
Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al.  Effects of Ranolazine on Recurrent Cardiovascular Events in Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. The MERLIN-TIMI 36 Randomized Trial. JAMA. April 25, 2007;297:1775-1783.

Статья-источник. Medline абстракт.

См также:

Ранолазин демонстрирует антиангинальный эффект на фоне максимальной дозы амлодипина. Результаты испытания ERICA.