Прогноз при далеко зашедшем немелкоклеточном раке легкого (НМКРЛ) неблагоприятен. Химиотерапия препаратами платины немного удлиняет продолжительность жизни таких больных, однако ценой существенной токсичности. В Италии наряду с препаратами платины в данной ситуации применяют еще и гемцитабин. В рандомизированных исследованиях II фазы у больных с раком pancreas и больных с НМКРЛ были показаны обнадеживающие результаты при длительном режиме введения гемцитабина с фиксированной скоростью (10 мг/м2/мин) по сравнению с его стандартной инфузией (за 30 мин). Для повышения эффективности лечения далеко зашедших раков недавно стали применять, также с обнадеживающими результатами, препараты- ингибиторы СОХ, фермента, участвующего в образовании простагландинов и находящегося в повышенных концентрациях в некоторых злокачественных опухолях, в частности в НМРЛ. Один из таких препаратов – рофекоксиб, селективный ингибитор фермента СОХ-2. Методы и ход исследования. В настоящее многоцентровое, проспективное, с открытыми обозначениями (open label), рандомизированное исследование, проведенное в Италии, включались больные не старше 70 лет (медиана возраста – 60 лет) с III-IV стадией НМКРЛ (с наличием опухолевого плеврита или с поражением надключичных лимфатических узлов), которые ранее не получали химиотерапии. Больных рандомизированно распределяли на 4 программы лечения: Обозначение группы | Препарат | Продолжительность циклов | Гемцитабин | Цисплатин | Рофекоксиб | А | 1200 мг/м2, в/в инфузия 30 мин 1 и 8 дни цикла | 80 мг/м2 в/в в 1 день | Не назначался | Каждые 3 недели – всего 6 циклов | В | Как группа А | Как группа А | Внутрь 50 мг ежедневно до прогрессирования НМРЛ | Циклы гемцитабин+цисплатин- как группа А | С | 1200 мг/м2, в/в инфузия 120 мин 1 и 8 дни цикла | Как группа А | Не назначался | Каждые 3 недели - всего 6 циклов | D | Как группа С | Как группа А | Внутрь 50 мг ежедневно до прогрессирования НМРЛ | Циклы гемцитабин+цисплатин- как группа С |
Число больных составило в группах: А–125, В – 75, С –126, D – 74. Для выяснения роли методики введения гемцитабина сравнивали группы А+В и С+ D, для выяснения роли дополнительного приема рофекоксиба – группы А+С и В+ D. Во время проведения настоящего исследования рофекоксиб был запрещен в США и в странах Западной Европы, включая Италию, из-за озабоченности его побочными действиями (повышением частоты инфарктов миокарда и ишемических инсультов). Поэтому для суждения об основных эффектах рофекоксиба было использовано ограниченное количество пациентов (240 человек, из них – 121 получивших этот препарат), включенных в исследование не позднее, чем за 3 месяца до его запрещения. Обследование перед началом лечения включало общий и биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, КТ головы, органов грудной клетки, органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Указанные методы лучевой диагностики повторяли после 3-го и 6-го циклов химиотерапии. После окончания химиотерапии больных обследовали 1 раз в 2 месяца. Побочные действия препаратов оценивали при помощи общих критериев токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute) версии 2,0. Для суждения о противоопухолевом эффекте применяли критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors - RECIST): Понятие | Определение | Полный ответ | Полное исчезновение всех опухолевых образований по данным лучевой диагностики, отсутствие новых опухолей | Частичный ответ | Исчезновение или уменьшение суммы наибольших диаметров опухолей-мишеней не менее чем на 30% + исчезновение или отсутствие изменений других опухолей | Прогрессирование | Увеличение суммы наибольших диаметров опухолей-мишеней не менее чем на 20%, или увеличение других опухолей (не мишеней) по клиническим данным, или появление новой опухоли | Стабилизация | Все остальные случаи |
Качество жизни оценивали по вопроснику Европейской организации исследования и лечения (European Organization for Research and Treatment - EORTC) - QLQ-C30, версии 3,0 и по его модулю, специфическому для рака легкого - QLQ–LC13. На вопросники пациенты отвечали перед началом указанного выше лечения, на 8 день от его начала, а также в конце 3-го цикла. Боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале. В качестве главного критерия сравнения программ лечения в указанных группах использовали общую выживаемость. В качестве второстепенных критериев использовали: выживаемость без прогрессирования, ответ на лечение, качество жизни и токсичность при проведении программ химиотерапии. Результаты. При сравнении групп, получавших гемцитабин в виде стандартной или пролонгированной инфузии, достоверных отличий в общей выживаемости не выявлено (медиана этого показателя, составила, соответственно, 44 и 47 недель), как и в выживаемости без прогрессирования (медиана ее, соответственно, 22 и 23 недели), а также в частоте полных и частичных ответов (соответственно, 34% и 29%). При этом частота и выраженность рвоты в группах с пролонгированным введением гемцитабина оказались достоверно выше. Кроме того, по данным вопросников о параметрах качества жизни, в группах с пролонгированным введением гемцитабина существенно более выраженной была алопеция. На остальные побочные эффекты методика введения гемцитабина существенно не влияла. При сравнении групп В+ D и А+С (получавших рофекоксиб и не получавших его) медиана общей выживаемости не различалась (44 недели). Медиана безрецидивной выживаемости в группах В+ D и А+С составила, соответственно, 25 и 23 недели. Однако в группах, получавших этот препарат, существенно чаще наблюдались полный и частичный ответ – 41% против 26%. У получавших рофекоксиб существенно чаще наблюдались признаки ишемии миокарда (при включении в анализ всех больных, получавших этот препарат вплоть до его запрещения). Кроме того, у них чаще наблюдалась диарея. В то же время, у них реже отмечались следующие побочные эффекты: запоры, усталость, лихорадка, и похудание. По данным вопросников, у пациентов в группах В+D меньше были боли и потребность в анальгетиках, выше общее качество жизни, лучше сон, лучше физические и эмоциональные функции. Выводы. Полученные данные опровергают гипотезу о том, что пролонгированное введение гемцитабина может существенно повысить его противоопухолевую эффективность. Положительные эффекты рофекоксиба указывают на необходимость разработки и испытания аналогичных препаратов с менее выраженным побочным действием в отношении сердечно-сосудистой системы. Источник. Gridelli C. et al. Factorial phase III randomised trial of rofecoxib and prolonged constant infusion of gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the GEmcitabine-COxib in NSCLC (GECO) study. Lancet Oncol May 21, 2007; 8: 500–12 Medline абстракт. См также: Эрлотиниб в качестве химиотерапии второй или третьей линии при немелкоклеточном раке легкого. Гефитиниб (Gefitinib) при рефрактерном немелкоклеточном раке легкого: результаты рандомизированного исследования Iressa. |