|
Эффективность натрия фенилацетата/натрия бензоата для лечения больных с нарушением обмена цикла мочевины. |
|
27.06.07
|
Нарушения обмена цикла мочевины (аргининэмия, цитрулинемия и др.) - это врожденные ошибки метаболизма, при которых, из-за частичной или полной инактивации соответствующих ферментов, нарушается метаболизм мочевины, что приводит к смертельно опасным эпизодам накопления аммиака - гипераммониемии. Эффективного средства для лечения этих состояний не существует. Теоретически в такой ситуации может помочь стимуляция синтеза других, отличных от мочевины, легко выводящихся азотсодержащих веществ. В New England Journal of Medicine за 31 мая 2007г. опубликованы результаты многолетнего открытого испытания одной из таких стратегий, проведенного американскими учеными. Методы и ход исследования. Исследование проходило в 118 больницах Северной Америки с августа 1980 по март 2005 гг. Включались пациенты, госпитализированные по поводу гипераммониемии вследствие нарушения обмена цикла мочевины. Всего были включены 299 пациентов с 1181 эпизодом гипераммониемии. Пациентов лечили комбинированным препаратом Аммонул (Ammonul) производства Ucyclyd Pharma. Аммонул - это комбинация натрия фенилацетата и натрия бензоата. Детям до 20кг с дефицитом цикла карбамоилфосфат синтетазы, орнитиновой транскарбамилазы, или аргининсукцинат синтетазы назначали нагрузочную дозу по 250 мг/кг натрия фенилацетата и натрия бензоата, в течение 90-120 минут. При весе более 20 кг доза составляла 5.5 г/m² каждого препарата, за то же время. После нагрузки в течение 24 часов та же доза препаратов вводилась внутривенно, пока не купируется гипераммониемия, а больной не начнет принимать препараты через рот. Пациентам с недостаточностью орнитин транскарбамилазы или карбамоилфосфат синтетазы добавляли еще аргинина гидрохлорид по 210мг/кг (нагрузочная и поддерживающая), или по 630мг/кг при дефиците аргининсукцинат синтетазы или аргининсукцинат лиазы. Новорожденным с гипераммонийной энцефалопатией проводили диализ, пока уровень аммиака не снизится существенно в пределах первых восьми часов. Основная конечная точка - выживание после эпизода гипераммониемии. Результаты. За 25 лет исследования пролечили 299 человек у которых имел место 1181 эпизод гипераммониемии. Среди пациентов оказались 93 новорожденных (94 эпизода) и 237 детей старше 30 дней (1087 эпизодов). 31 пациент лечились как в неонатальном, так и в старшем возрастах. Среднее число эпизодов на пациента 3.3±6.3 (от 1 до 79). Диализ использовали в 136 из1181 эпизодов (12%) и у 105 из 299 (35%) пациентов, причем чаще у новорожденных (56 пациентов, 60% эпизодов) чем у самых старших (80 пациентов, 7% эпизодов). Выживание при эпизодах гипераммониемии составило 96% (1132/1181), или 250/299 пациентов (84%). Лучше выживали пациенты старше 30 дней, чем новорожденные: 98% и 73% соответственно, р<0.001. Однако самый лучший показатель был у детей 12 лет и старше (93 человека, 937 эпизодов, выживание 99%, р<0.001 по сравнению с другими возрастами). Пациенты-мужчины с дефицитом орнитин транскарбамилазы выживали значительно хуже (91%) по сравнению с женщинами (98%), а также с пациентами с дефицитом карбамоилфосфат синтетазы, аргининсукцинат лиазы (р<0.001). Выживание среди лиц с дефицитом аргиназы (5 эпизодов) составило 80%, что ниже, чем при дефицитах других ферментов, однако разница не достигла статистической значимости. 13 из 49 умерших получили завышенные дозы препаратов: 7-болюс натрия фенилацетата/бензоата от 370 до 620мг/кг; один пациент получил болюс в 9 раз больше рекомендованного (2310мг/кг), еще семь получили по нескольку болюсных введений после первой дозы. Двое других больных с дефицитом орнитин-транскарбамилазы получили завышенные поддерживающие дозы (18 лет - 6.25г/кв м, новорожденный - 4380мг/кг). Побочные явления развивались у большинства больных: метаболические нарушения, явления со стороны ЦНС, дыхательной системы. Среди погибших были распространены тяжелые сопутствующие состояния - судороги (19 человек), инфекция (18), отек мозга (16), ДВС (9), почечная недостаточность (5) и кровоизлияние в мозг (5). У 209 больных было 1010 эпизодов гипераммониемии без комы к моменту поступления в стационар. Если комы не было при поступлении, то у подавляющего большинства (992/1020) ее не было и на протяжении периода госпитализации. Однако в 22 эпизодах, когда комы не было при поступлении, больные погибли (2%), а в шести эпизодах (менее 1%) кома сохранялась до самой выписки (этих пациентов перевели в другие учреждения для диализа и пересадки печени). У 82 пациентов было 120 эпизодов комы к моменту поступления. В 97 случаев к выписке у больных комы не было (81%), в 23 эпизодах исходом была смерть (19%). Выживание было существенно ниже среди пациентов, поступавших в коме, как в неонатальной группе (р=0.002), так и среди старших возрастов (р<0.001). Дети от 2 до 12 лет, поступавшие в коме, выживали хуже остальных больных старше 30 дневного возраста, их выживаемость составила 79%. Самая низкая выживаемость отмечена у мужчин с недостаточностью орнитин транскарбамилазы, поступавших в коме (68%). Если пик концентрации аммония не превышал 500мкМ/л, больные выживали лучше (р<0.001). Неонатальный возраст и уровень аммонии выше 1000мкМ/л были самыми неблагоприятными факторами – выживаемость 38% (р<0.001). У всех пациентов, получавших исследуемые препараты, уровень аммония в крови снижался. Среди 582 выживших больных, которым аммоний определяли до и после лечения, медиана концентрации его упала со 185мкМ/л до 36мкМ/л (-79%). Среди умерших медиана концентрации аммония на фоне лечения не снижалась (334 и 364мкМ/л соответственно среди новорожденных и 168 и 116 мкМ/л среди старших пациентов). Выводы. Авторы показали, что в случае своевременного выявления нарушений обмена цикла мочевины внутривенное введение натрия фенилацетата и натрия бензоата в комбинации с гидрохлоридом аргинина и обеспечением адекватного калоража - позволяет добиться выживания в большинстве случаев гипераммониемии. Пациентам, у которых гипераммониемия сохранялась на фоне испытуемой терапии, особенно пациентам крайних возрастных группах, требовался гемодиализ. Источник. G. M. Enns et al. Survival after Treatment with Phenylacetate and Benzoate for Urea-Cycle Disorders. N Engl J Med 2007;356:2282-92 Статья-источник. Medline абстракт. |
|
|
|
|
|