|
Флюконазол уменьшает частоту колонизации и инвазивной кандидозной инфекции у новорождённых с очень низким весом при рождении. |
|
25.07.07
|
Инвазивная кандидозная инфекция (ИКИ) является важной причиной заболеваемости и смертности у недоношенных младенцев. В отделениях реанимации и интенсивной терапии (NICUs) разновидности Candida колонизируют до 60% младенцев с очень низким (< 1500 г) весом при рождении (ОНВР) в течение 1-го месяца жизни. В 20% случаев такая колонизация прогрессирует к развитию ИКИ. Некоторые NICUs уже используют флюконазол (ФН) в качестве обязательного средства профилактики грибковой инфекции. Группа итальянских учёных поставила задачу провести мультицентровое рандомизированное исследование и оценить эффективность ФН для предотвращения грибковой колонизации и ИКИ у новорождённых с ОНВР. Методы и ход исследования. С 1 мая 2004 г. по 31 июля 2005 г. в Италии в 8 перинатальных центрах III уровня было проведено рандомизированное, двойное – слепое, плацебо контролируемое исследование 322 младенцев с ОНВР, которые до 3-го дня жизни поступили в NICUs и не имели нарушений функции печени. Все пациенты исследования в течение первых 30 дней жизни (новорождённые с экстремально низкой [< 1000 г] массой тела [ЭНМТ] до 45 дня) получали либо ФН в дозе 6 мг/кг (n = 112; группа ФН1), либо ФН в дозе 3 мг/кг (n = 104; группа ФН2), либо плацебо (n = 106; группа контроля). Еженедельно проводились посевы на микробную культуру с определением чувствительности к ФН. Оценивались: эффективность ФН (в дозах 6 и 3 мг/кг) для предотвращения колонизации и ИКИ; летальность, частота сепсиса, некротического энтероколита (НЭК), лигатуры функционирующего артериального протока (ФАП), пороговой ретинопатии недоношенных (РН), требующей операции, тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК), бронхолёгочной дисплазии (БЛД) и нарушений функции печени до и после профилактики. Результаты. Не было никаких существенных различий в начале исследования в большинстве факторов риска для колонизации и ИКИ между группами изучения. Однако, использование кортикостероидов и кислорода было выше в группах ФН1 и ФН2 по сравнению с группой контроля (для кортикостероидов: P < 0,001 для группы ФН1 и P = 0,02 для группы ФН2; для кислорода: P = 0,05 для группы ФН2). Колонизация отмечалась реже в группах ФН1 (9,8%) и ФН2 (7,7%), чем в группе контроля (29,2%; P < 0,001 в обоих случаях). ИКИ также реже диагностировалась в группе ФН1 (2,7%) и в группе ФН2 (3,8%) по сравнению с в группой контроля (13,2%; P = 0,005 и P = 0,02 соответственно). 21 эпизод ИКИ был вызван C. albicans (16 пациентов), C. parapsilosis (2), C. glabrata (2), C. Tropicalis (1) и C. guilliermondii (1). 1 новорождённый был инфицирован и C. Parapsilosis, и C. glabrata. ФН не оказывал эффект на прогрессирование от колонизации к ИКИ, которая отмечена у 27,3% младенцев в группе ФН1 и 50,0% в группе ФН2 по сравнению с 45,2% в группе контроля (P = 0,47 и P = 1,0 соответственно). При исключении из анализа новорождённых с колонизацией в начале исследования частота прогрессирования от колонизации к ИКИ составила 33,0% в объединённой группе ФН (ФН1 + ФН2) и 50,0% в группе контроля (P = 0,30). В объединённой группе ФН по сравнению с группой контроля профилактика значительно уменьшила колонизацию и ИКИ (P < 0,001 и P = 0,001 соответственно), не изменяя взаимосвязь между колонизацией и последующей ИКИ (P = 0,77). ФН в любой дозе уменьшил колонизацию и частоту ИКИ у младенцев с ЭНМТ и с весом при рождении (ВР) 1000 - 1500 г (для колонизации: P = 0,001 для обеих весовых подгрупп; для ИКИ: P = 0,02 и P = 0,03 соответственно), так же как у новорождённых с ВР 750 - 1500 г (для колонизации: P < 0,001; для ИКИ: P = 0,007). Летальность была подобна во всех 3-х группах (8,0% в группе ФН1 [P = 0,81] и 8,7% в группе ФН2 [P = 1,0] по сравнению с 9.4 % в группе плацебо). В группах ФН1 и ФН2 случаи смерти не были связаны с кандидозом, в группе контроля 2 случая были связаны с ИКИ. Частота сепсиса, НЭК, лигатуры ФАП, РН, требующей операции, ВЖК 3-4 степени, БЛД также была сходной во всех 3-х группах. Не было выявлено существенных различий между 3-мя группами в частоте колонизации и ИКИ, вызванными «опасными» подвидами грибов: C. krusei, C. glabrata, и C. guilliermondii. Чувствительность к ФН не изменялась в течение всего периода исследования у всех новорождённых в любом центре изучения. Не было зарегистрировано никаких токсических эффектов ФН, однако в возрасте 4-х недель у детей, получавших ФН, были выше сывороточные уровни аспартата аминотрансферазы (АСТ) и аланин аминотрансферазы (АЛТ). Средний (± SD) уровень АСТ составил 16,8 ± 11,0 U/литр в объединённой группе ФН и 13,1 ± 10,0 U/литр в группе контроля (P = 0,004); средний уровень АЛТ был 22,8 ± 16,0 U/литр в объединённой группе ФН и 19,5 ± 11,0 U/литр в группе контроля (P = 0,06). Этих различия между группами отсутствовали в возрасте 6 недель или при выписке пациентов из больницы. Повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 2 раза выше нормы отмечались у 4 пациентов, получивших ФН; в группе контроля таких отклонений не было (P = 0,31 в обоих случаях). Увеличение уровня γ-глютамилтрансферазы (ГТТ) было выявлено у 13 детей, получивших ФН, и у 6 - из группы контроля (P = 1,0). Отклонения уровней АЛТ, АСТ и ГТТ были преходящими и отсутствовали при выписке. Ни у кого из детей не было клинических признаков гепатотоксичности и холестаза, а также потребности в фототерапии для лечения желтухи. Выводы. Авторы исследования пришли к выводу, что профилактическое применение ФН уменьшает грибковую колонизацию и частоту ИКИ у недоношенных новорождённых. По мнению авторов, ФН более эффективен для предотвращения, чем для санации грибковой колонизации. Ограничением данного исследования стал его недостаточный объём, не позволивший выявить различия в частоте ИКИ у пациентов с разными профилактическими дозами ФН вследствие низкой частоты этой инфекции. Кроме того, короткая (15 месяцев) продолжительность исследования не позволила обнаружить изменения в грибковой экологии, а, следовательно, и возможной отдалённой резистентности к ФН. Авторы считают, что будущие исследования помогут идентифицировать новорождённых с высоким риском ИКИ, а также определить самую низкую эффективную профилактическую дозу ФН с минимальным риском появления грибковой резистентности к данному препарату. Источник. Paolo Manzoni et al. A Multicenter, Randomized Trial of Prophylactic Fluconazole in Preterm Neonates. N Engl J Med. June 14, 2007; 356: 2483-2495 Статья-источник. Medline абстракт. |
|
|
|
|
|