Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы этравирин эффективен для лечения больных с резистентной ВИЧ инфекцией. Печатать
12.09.07
При ведении длительно леченных ВИЧ инфицированных больных врачи сталкиваются с проблемой ограниченного выбора антиретровирусных препаратов (АРП) по причинам токсичности, непереносимости и резистентности ВИЧ. Резистентность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), зачастую обусловленная единичной мутацией, может привести к полной невозможности использования современных ННИОТ. Новый ННИОТ этравирин (etravirine, TMC125) предназначен для лечения длительно леченных ВИЧ инфицированных больных, т.к. он имеет более высокий генетический порог для развития резистентности, чем современные ННИОТ. В настоящее

 время проходят два независимых идентичных по дизайну кинических испытания TMC125 – DUET1 и DUET2. В журнале Lancet за 7 июля 2007 год опубликованы результаты первых 24 недель испытаний.
Методы и ход исследования.
Оба исследования яляются рандомизированными многоцентровыми двойными слепыми плацебо-контролируемыми испытаниями третьей фазы. DUET1 проходит в Таиланде, Франции и Северной и Южной Америках, DUET2 – в Австралии, Европе и Северной Америке. Было запланировано включить по 600 больных в каждое испытание. Критериями включения были возраст 18 лет и старше, вирусная нагрузка (ВН) >5000 копий/мл на фоне не менее 8 недель стабильной антиретровирусной терапии (АРТ), ≥ 3 первичных  мутаций резистентности к ингибиторам протеазы (ИП) и ≥ 1 мутации резистентности у ННИОТ.
Больных рандомизировали в отношении 1:1 на TMC125 200 мг 2 раза в день и плацебо. Рандомизация была стратифицирована по наличию в базовом режиме АРТ энфувиртида (enfuvirtide) и ВН (< 30 000 или > 30 000). Всем больным на основе результатов генетического тестирования ВИЧ подбирали базовый режим АРТ, в который обязательно входили 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ). Энфувиртид назначался на усмотрение врача. Все больные получали также ИП дарунавир (darunavir) в сочетании с низкой дозой ритонавира (ritonavir) (DRV/r  600мг/100мг 2 раза в день). Сочетание дарунавира и ритонавира считается эффективным у длительно леченных больных. Таким образом, каждый больной получал, по крайней мере, один потенциально активный препарат.
Первичной точкой исследований считалась ВН <50 копий/мл.
Запланированная длительность исследования – 48 недель с возможностью продления на дополнительные 48 недель при желании больного. Данный отчет охватывает первые 24 недели испытания.
Результаты.
В DUET1 были рандомизированы 612 больных, 304 из них – в группу TMC125 и 308 – в группу плацебо. 42 (14%) больных в группе TMC125 и 56 (18%) больных в группе плацебо прервали участие в исследовании до 24 недель, в основном по причине вирологичекой неудачи.
В DUET2 был рандомизирован 591 больной, 295 – в группу TMC125 и 296 – в группу плацебо. 51 (17%) больной из группы TMC125 и 73 (25%) больных из группы плацебо прервали участие в исследовании преждевременно. Основной причиной также была вирологическая неудача.
В обоих исследованиях исходные клинико-демографические характеристики групп вмешательства и контроля были схожими. 65% больных использовали в прошлом 10–15 АРП, 65% имели 2 и более мутаций резистентности к ННИОТ, 60% имели 4 и более мутаций резистентности к ИП, 40% принимали энфувиртид в составе базового режима АРТ. 15% больных имели балл фенотипической чувствительности ВИЧ равный 0 (ВИЧ не чувствителен ни к одному из имеющихся на рынке препаратов), 31% больных – балл фенотипической чувствительности ВИЧ равный 1. Средний исходный уровень CD4 клеток был 99–109 клеток/мкл, а средний уровень ВН – 4,8 log10 копий/мл.
В DUET1 первичной конечной точки (ВН <50 копий/мл) достигли 56% принимавших TMC125 против 39% принимавших плацебо (аболютная разница – 17 %, 95% доверительный интервал [ДИ] 9–25, р=0,005). В DUET2 эти цифры составили 62% против 44% (абсолютная разница –18%, 95% ДИ 11–26, р=0,0003). ВН <400 копий/мл достигли в DUET1 и DUET2 соответственно 74% и 75% больных из групп TMC125 против 51% и 54% из групп плацебо (р=0,0001 для обоих исследований).
Изменение ВН от исходной к 24 неделе исследования составило для больных, принимавших TMC125, – -2,4 logs и -2,3 logs для DUET1 и DUET2 соответственно и -1,7 logs для принимавших плацебо в обоих исследованиях (р<0,0001).
Рост уровня CD4 клеток к 24 неделе наблюдения составил у принимавших TMC125 в DUET1 и DUET2 соответственно +89 и +79; в группе плацебо – + 64 и +66 (р=0,0002 и р=0,3692 для DUET1 и DUET2).
Исследователи отметили, что TMC125 был наиболее эффективен у больных с более ограниченным выбором лекарственных препаратов. Так, среди больных с баллом фенотипической чувствительности ВИЧ равным 0 (не чувствителен ни к одному из имеющихся препаратов) ВН <50 копий/мл достигли в DUET1 и DUET2 соответственно 47% и 44% принимавших TMC125 и 0 и 7% принимавших плацебо. У больных с баллом фенотипической чувствительности ВИЧ равным 1 и 2 TMC125 был также эффективен, в то время как среди больных с баллом фенотипической чувствительности ВИЧ равным 3 и более (чувствителен к 3 и более препаратам), вирологических ответ на лечение не имел различий в группах  TMC125 и плацебо.
13 мутаций в геноме ВИЧ были связаны со снижением чувствительности к TMC125: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S. K103N, наиболее распространенная мутация резистентности к ННИОТ, не снижала эффективности TMC125. При наличии 3 из перечисленных 13 мутаций, вирологический ответ на TMC125 не отличался от ответа на плацебо.
Основным отличием между группами TMC125 и плацебо в отношении побочных явлений была сыпь. В DUET1 сыпь различной выраженности отмечалась у 20% принимавших TMC125 против 10% принимавших плацебо; в DUET2 эти цифры составили 14% и 9% соответственно. Сыпь была в основном нетяжелой (1% – 3-й степени, 0% – 4-й степени), без вовлечения слизистой. Только 2% больных, имевших сыпь, прервали участие в исследовании по этой причине. В целом частота нежелательных явлений 3–4 степени была сравнима в группах вмешательства и контроля и составила 21–28%. Серьезные нежелательные явления встречались несколько реже в группах  TMC125 – 12–15% против 17–20%. Смертность составила 1,3% в группах TMC125 и 2,5% в группах плацебо. Тошнота отмечаласьу 14% принимавших TMC125 и у 10–12% принимавших плацебо, диарея – соответственно у 12–18% против 20%, головные боли – соответственно у 10% и 12%, неврологические расстройства – соответственно у 15% и 17–20%, психические расстройства –  соответственно у 10% (DUET1) – 16% (DUET2) и 14% (DUET1) – 17% (DUET2). Побочные явления со стороны печени были нечастыми (4–7%) и не имели существенных различий между группами.
Выводы.
Авторы исследования констатируют, что этравирин показал преимущества перед плацебо у длительно леченных ВИЧ инфицированных больных. Даже среди больных с высокой степенью резистентности ВИЧ, не имеющих в арсенале ни одного по настоящему активного препарата, у 40% удалось добиться
ВН <50 копий/мл, отмечают исследователи. Результаты 48 недель исследования должны дать дополнительную информацию относительно эффективности и безопасности этого нового многообещающего ННИОТ.
Источники.
Madruga J.V. et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370: 29–38. Medline абстракт.
Lazzarin A. et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370: 39–48
. Medline абстракт.

Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>)


Главная страница
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав