Большая доля больных, длительно находящихся на антиретровирусной терапии, сталкиваются с проблемой резистентности ВИЧ. Дарунавир (darunavir, TMC-114) – это ингибитор протеаз (ИП) нового поколения, предназначенный для лечения пациентов с ВИЧ, устойчивым к традиционным ИП. Журнал Lancet за 7 июля 2007 г. публикует результаты испытания TITAN, посвященное сравнению эффективности и безопасности дарунавира и лопинавира (lopinavir). Лопинавир был выбран в качестве эталона для сравнения потому, то он показал преимущества перед другими ИП с нескольких конролированных исследованиях. В начале 2007 года была опубликованы данные предыдущего испытания дарунавира POWER (Дарунавир эффективен и безопасен для лечения больных с резистентностью ВИЧ к ингибиторам протеазы.). В отличие от исследования POWER в исследовании TITAN пациенты имели менее длительный анамнез кАРТ и менее выраженную резистентность к ИП. Данная работа – результат 48 из 96 запланированных недель исследования TITAN. Методы и ход исследования TITAN – открытое контролируемое многоцентровое испытание 3-й фазы, которое проводится в 159 центрах 26 стран. Включение больных в исследование проходило с 28 апреля 2005 г. по 17 января 2007 г. Критерии включения: пациенты с ВИЧ-1 ≥18 лет, леченные ≥12 недель минимум тремя препаратами, однако не получавшие лопинавира, с вирусной нагрузкой (ВН) >1000 копий на 1 мл. Среди критериев исключения: активные ВИЧ-индикаторные заболевания, клинически значимые сопутствующие заболевания и тяжелые нарушения функции печени. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 либо на дарунавир/ритонавир (darunavir-ritonavir) 600/100 мг два раза в сутки, либо на лопинавир/ритонавир (lopinavir/ritonavir) 400/100 мг два раза в сутки. Кроме того, пациенты получали индивидуальный оптимизированный режим в составе минимум двух антиретровирусных препаратов, составленный по усмотрению врача, но без включения энфувиртида (enfuvirtide) и препаратов в стадии разработки. Основная конечная точка исследования – доля пациентов с ВН менее 400 копий на 1 мл к 48 неделе терапии. Среди вторичных конечных точек – доля пациентов с ВН до 50 копий, доля пациентов со снижением ВН минимум на 1.0log10, среднее изменение ВН на протяжении исследования, среднее изменения подсчета CD4+. Фенотипическая резистентность оценивалась на основании показателя кратности превышения половины эффективной концентрации (> или <10 и > или <40). Исследование организовано и финансировано компанией Tibotec Pharmaceuticals, производителем дарунавира. Целью исследователей было доказать, что Д/Р не уступает по эффективности и безопасности Л/Р. Результаты. Всего в исследование были рандомизированы 595 человек: 298 – в группу дарунавира (Д/Р) и 297 – в группу лопинавира (Л/Р). Прервали лечение 148 человек (25%), в т.ч. 41 (7%) – из-за побочных эффектов, еще 38 (6%) – из-за вирологической неудачи. В группе Л/Р по причине вирологической неудачи участие в исследовании прервали больше больных – 11% против 1% в группе Д/Р. Группы оказались хорошо сбалансированы по исходным клинико-демографическим характеристикам. СД4 < 100 отмечено у 55 (19%) в группе Д/Р и у 54 (18%) в группе Л/Р. Среднее число антиретровирусных препаратов, которые получали участники до включения в исследование, составило 5.7 (ИП 1.2, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы [НИОТ] 3.6, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы [ННИОТ] – 0.9). Средняя длительность приема исследуемых препаратов - 53.5±17.6 недель в группе Д/Р и 51.5±17.4 лопинавира. У 476 (82%) пациентов ВИЧ был чувствителен к 4-м и более ИП, а у 384 (66%) – ко всем доступным ИП. Только у девяти (2%) больных кратность превышения половины эффективной концентрации дарунавира была > 10 раз, у одного - > 40 раз. Анализ по протоколу показал, что в группе Д/Р снижение ВН до уровня ниже 400 копий/мл к 48 неделе было значительно чаще: 77% (220) против 68% (199), разница – 9% (95% доверительный интервал [ДИ] 2–16%). В анализе по назначенному лечению Д/Р тоже оказался лучше Л/Р: 77% (228) против 67% (199), разница – 10% (95% ДИ 2–17%, р<0.0001). ВН<50 копий/мл к 48 неделе отмечена у 71% (211) больных в группе Д/Р против 60% (179) в группе Л/Р, разница – 11% (95% ДИ 3–19%, р=0.005). Значимая разница между группами по доле пациентов с ВН < 50 копий/мл наблюдалась уже с 24 недели (8%, 95%ДИ 1–6%, р=0.024), к 48 неделе она увеличилась. Доля пациентов со снижением ВН минимум на 1 log к 48 неделе составила в группах Д/Р и Л/Р соответственно 77% (230) и 69%(205), разница – 8% (95%ДИ 1–15%, р=0.028). Среднее изменение ВН к 48 неделе составило -1.95 log в группе Д/Р против -1.72 log для Л/Р, разница – -0.20log (95% ДИ -0.39–-0.004, р=0.046). При этом медиана среднего изменения числа СД4 к 48 неделе между группами не имела статистически значимых различий: +88 клеток/мкл в группе Д/Р против 81 клеток/мл в группе Л/Р. Вирологическая неудача в группе Д/Р была отмечена у 10% (или 31 человека), у 28 из них были известны данные по резистентности до и после исследования. В группе Л/Р вирусологическая неудача наблюдалась у 22% (65 человек), данные по резистентности известны для 56 по генотипу и 54 по генотипу. Новые мутации, несущие резистентность к ИП в группе Д/Р развились у 21% (6 человек) против 36% (20 человек) в группе Л/Р. Та же картина отмечалась по мутациям резистентности к НИОТ (14% [4] Д/Р против 27% [15] Л/Р). 24% (13/54) группы Л/Р потеряли чувствительность к лопинавиру (кратность устойчивости >10). В группе Д/Р чувствительность к дарунавиру потеряли 11% (3/28). Большинство (64%) неблагоприятных событий, имевших место у больных в ходе исследования, были нетяжелыми, отмена препаратов по причине неблагоприятных событий происходила нечасто: 20 (7%) в группе Д/Р против 21 (7%) в группе Л/Р. СПИД-индикаторные заболевания развились у 4 больных в группе Д/Р (саркома Капоши, инфекции) и у одного в группе Л/Р (энцефалопатия). Умерли 5 больных (двое – из группы Д/Р и трое – из группы Л/Р). Все смерти признаны не связанными с исследуемыми препаратами. Тяжелая диарея почти вдвое чаще наблюдалась в группе Л/Р (15% против 8%); зато в группе Д/Р чаще отмечалась сыпь (16% против 7%). Выраженный подъем холестерина наблюдался одинаково часто: 32% (94) против 29% (86) соответственно в группах Д/Р и Л/Р. К 48 неделе средние абсолютные и процентные изменения концентрации липидов в обеих группах были одинаково невелики. Выводы. Крупное исследование третьей фазы клинических испытаний подтвердило, что новый ингибитор протеаз дарунавир хорошо переносится и по эффективности не отстает от лопинавира. Дарунавир вполне может занять достойное место как препарат выбора для уже леченных пациентов с ВИЧ инфекцией. Выявленная меньшая частота развития резистентности в отношении АРП при терапии дарунавиром требует дальнейшего исследования, считают исследователи. В сопутствующей редакционной статье Bernard Hirschel и Thomas Perneger (отделение инфекционных заболеваний в клинике Женевского университета, Швейцария), соглашаются, что результаты испытаний дарунавира впечатляют, однако они отмечают, что высокая стоимость этого препарата может оказаться препятствием для его массового применения. Источник. Madruga J.V. et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet. 2007; 370:49-58 Medline абстракт. Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>) |