идрапаринукс, назначаемый в фиксированной дозе один раз в неделю, будет не менее эффективным и безопасным, чем стандартная терапия. В дополнительном исследовании ученые оценили эффективность и безопасность 6-месячной профилактики ВТ идрапаринуксом среди пациентов, уже получивших 6-месячный курс антикоагулянтов.   
Методы и ход исследования.
Все исследования были спонсированы Санофи-Авентис и включали больных с ВТ. Диагноз ТГВ требовал подтверждения при компрессионной ультрасонографии или венографии. Диагноз ЛЭ устанавливался по результатам спиральной компьютерной томографии, легочной артериографии, вентиляционно-перфузионного сканирования легких с изменениями высокой степени вероятности или недиагностическими изменениями при наличии верифицированного ТГВ. Не включались пациенты, получившие гепарин в течение >36 часов до рандомизации, тромболитическую терапию, эмболэктомию, имплантацию кава-фильтра, имеющие другие показания к антагонистам витамина К, беременные, лица с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин, с неконтролируемой артериальной гипертензией, с предполагаемой продолжительностью жизни менее 3 месяцев.
Участники группы вмешательства получали идрапаринукс в дозе 2,5 мг один раз в неделю подкожно. У больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин вторая и последующая дозы препарата составляли 1,5 мг. Пациенты контрольной группы получали стандартную терапию тинзапарином или эноксапарином подкожно или нефракционированным гепарином внутривенно с назначением варфарина или аценокумарола в пределах 24 часов от рандомизации. Доза непрямых антикоагулянтов подбиралась по международному нормализованному отношению (МНО) до целевых уровней 2,0–3,0. Гепарин отменялся не менее чем через 5 суток его применения при МНО ≥2,0 в двух последовательных измерениях. В дальнейшем МНО контролировалось не реже 1 раза в месяц. Терапия, по решению лечащего врача, продолжалась 3 или 6 месяцев.
Первичной конечной точкой эффективности были первые симптомные и инструментально подтвержденные события ВТ или смерть от ЛЭ. Основной точкой безопасности служили клинически явные кровотечения и общая смертность.    
В дополнительном двойном слепом плацебо контролируемом испытании изучалась эффективность и безопасность применения идрапаринукса у пациентов, завершивших 6-месячный курс антикоагулянтов (идрапаринукса или антагонистов витамина К). Препарат назначался в дозе 2,5 мг в неделю на 6 месяцев (всего 26 инъекций). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомных событий ВТ или смерти от ЛЭ. Принципиальной точкой безопасности служила частота больших кровотечений (клинически явных геморрагий с падением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл, или требующих трансфузии ≥ 2 доз эритроцитов, или кровотечение в критическом месте, или приведшее к смерти).  
Результаты.
Между маем 2003 г. и ноябрем 2004 г. 2904 больных с ТГВ (исследование ТГВ) были рандомизированы на получение идрапаринукса (n=1452) и стандартной терапии (n=1452). 2215 пациентов с ЛЭ (исследование ЛЭ) рандомизированы на идрапаринукс (n=1095) и стандартную терапию (n=1120). Средний возраст участников в исследовании ТГВ составил 58 лет (54% мужчин), в исследовании ЛЭ – 62 года (48% мужчин). 3-месячный срок терапии был запланирован у 22% и 9% больных в исследованиях ТГВ и ЛЭ соответственно.
В исследовании ТГВ к 92 суткам зафиксировано 42 подтвержденных эпизода ВТ в группе идрапаринукса против 43 в группе контроля (2,9% против 3,0%; отношение шансов [ОШ] – 0,98; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,63–1,50), т.е. идрапаринукс оказался не хуже стандартной терапии в профилактике ВТ (р<0,001). Между 92 и 183 сутками дополнительно зарегистрированы еще по 4 события ВТ в каждой группе. Таким образом, в подгруппе 6-месячной терапии ОШ для ВТ в группе идрапаринукса в сравнении с контролем составило 1,01 (95% ДИ 0,66–1,55).
В исследовании ЛЭ на 92 сутки наблюдения подтвержденные события ВТ отмечены у 37 участников группы вмешательства против 18 пациентов группы контроля (3,4% против 1,6%; ОШ – 2,14; 95% ДИ – 1,21–3,78). Между 92 и 183 сутками еще зафиксировано 5 и 4 случая ВТ соответственно. В подгруппе 6-месячной терапии ОШ составило 2,09 (95% ДИ – 1,22–3,57) также в пользу стандартного подхода.
Частота клинически явных кровотечений в исследовании ТГВ к 92 суткам была несколько ниже в группе вмешательства, чем в контроле (4,5% против 7,0%; р=0,004), и сопоставимой за 183 дня в подгруппе 6-месячной терапии (8,3% против 8,1%; р=0,85). Также не выявлено межгрупповых различий в частоте больших геморрагий: соответственно группам – 0,8% против 1,2% за 92 дня (р=0,35) и 1,9% против 1,5% за 183 дня (р=0,50).
В исследовании ЛЭ частота кровотечений составила 5,8% в группе идрапаринукса против 8,2% в группе стандартной терапии за 92 дня (р=0,02), 7,7% против 9,7% соответственно за 183 дня (р=0,10). При терапии идрапаринуксом несколько ниже был риск больших геморрагий: 12 случаев против 24 (р=0,05) на 92 сутки, 14 случаев против 28 (р=0,04) за 183 дня.
Общая смертность между группами вмешательства и контроля в исследовании ТГВ не различалась (соответственно 2,3% против 2,0%; р=0,61 – за 92 дня; 4,9% против 3,9%; р=0,25 – за 183 дня). Тем не менее, в исследовании ЛЭ терапия идрапаринуксом сопровождалась более высокой смертностью – 5,1% против 2,9% (р=0,006) за 92 дня и 6,4% против 4,4% (р=0,04) за 183 дня.
В дополнительном испытании 594 пациента были рандомизированы в группу идрапаринукса и 621 в группу плацебо. За 6 месяцев терапии частота ВТ составила 1,0% в группе вмешательства и 3,7% в контроле, что привело к 72,7% снижению риска тромбоэмболических осложнений в группе идрапаринукса (р=0,002). В том числе у лиц с первоначальным диагнозом ЛЭ в группе идрапаринукса зарегистрировано 3 события ВТ против 13 в группе плацебо (1,1% против 4,3%; р=0,02); у пациентов с диагнозом ТГВ – 3 и 10 случаев соответственно (1,0% против 3,2%; р=0,09). Большие кровотечения отмечены у 11 пациентов группы вмешательства (1,9%) против ни одного в контроле (р<0,001), из которых 3 внутричерепные геморрагии привели к смерти. Несколько большая частота кровотечений наблюдалась у больных, которые в первые 6 месяцев получали идрапаринукс (3,1% против 0,9% у пациентов, получавших непрямые антикоагулянты перед рандомизацией; р=0,06).
Выводы.
У пациентов с ТГВ идрапаринукс проявил сходную со стандартной терапией эффективность в профилактике рецидивов тромбоэмболических событий. Однако у больных с ЛЭ польза идрапаринукса была ниже, чем от стандартной терапии, в основном за счет большего числа случаев фатальных и нефатальных случаев ЛЭ, что привело к увеличению общей смертности. Частота кровотечений при применении идрапаринукса в исследованиях ТГВ и ЛЭ была сопоставимой или ниже в сравнении со стандартным подходом. 
В дополнительном двойном слепом испытании идрапаринукса для пролонгированной до 12 месяцев профилактической терапии препарат эффективнее, чем плацебо, предотвращал тромбоэмболические рецидивы, но приводил к большему числу больших и фатальных кровотечений. Таким образом, заключают исследователи, общая клиническая польза пролонгированного применения идрапаринукса оказалась нейтральной.
Источники.
The van Gogh Investigators. Idraparinux versus Standard Therapy for Venous Thromboembolic Disease. N Engl J Med. Sep. 13, 2007;357:1094-104.
Статья-источник. Medline абстракт

The van Gogh Investigators. Extended Prophylaxis of Venous Thromboembolism with Idraparinux. N Engl J Med. Sept. 13, 2007;357:1105-12.
Статья-источник. Medline абстракт