Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Испытание ингибитора рецепторов эндотелина тезосентана завершилось неудачей. Печатать
28.11.07
У больных с острой сердечной недостаточностью (ОСН) в плазме крови наблюдается повышенная концентрация эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным действием. При этом высокие уровни пептида связаны с худшим прогнозом. В пилотных исследованиях антагонист рецепторов эндотелина типов А и В тезосентан (tezosentan) при внутривенном введении вызывал снижение системного сосудистого сопротивления, давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) и увеличение сердечного выброса. Для проверки гипотезы о том, что терапия

тезосентаном будет приводить к улучшению клинических симптомов и прогноза у пациентов с ОСН, было проведено 2 независимых идентичных по дизайну рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания.    
Методы и  ход  исследования.
Исследование Значения Ингибиции Рецептора Эндотелина с помощью Тезосентана при Острой Сердечной Недостаточности (Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies; VERITAS) было проведено в 110 центрах Австралии, Европы, Израиля и Северной Америки с апреля 2003 по январь 2005 гг. Включались пациенты с ОСН, госпитализированные в течение предшествующих рандомизации 24 часов. ОСН определялась как сохраняющаяся одышка в покое с числом дыхательных движений (ЧДД) не менее 24 в минуту при наличии минимум 2 из 4 следующих критериев: 1) повышенная концентрация мозгового натрийуретического пептида или аминоконцевого фрагмента его предшественника; 2) клиническая картина отека легких; 3) рентгенологические признаки легочного застоя или отека легких; 4) фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40%. У больных с катетером в ЛА сердечный индекс (СИ)  должен был быть не менее 2,5 л/мин/м2 и ДЗЛА – не менее 20 мм рт. ст. Основные критерии исключения: кардиогенный шок в течение предшествующих 48 часов, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, сохраняющаяся ишемия миокарда, тромболитическая терапия, артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление [АД] < 100 мм рт. ст. у пациентов без терапии вазодилататорами и < 120 мм рт. ст. у пациентов, получающих вазодилататоры), анемия (гемоглобин < 100 г/л или гематокрит < 30%), почечная дисфункция (уровень креатинина > 220 мкмоль/л).
Участники должны были получать, по крайней мере, одну дозу внутривенного диуретика в течение предшествующих 24 часов, но не менее чем за 2 часа от начала изучаемого вмешательства. Если другие внутривенные препараты были назначены до тезосендана/плацебо, их доза должна была оставаться стабильной в течение 2 часов и более для вазодилататоров, симпатомиметиков и сенситизаторов кальция или 4 часов и более для ингибиторов фосфодиэстеразы или несиритида.  
В первые 24 часа госпитализации пациенты были рандомизированы в группы тезосентана  (инфузия в дозе 5 мг/ч в течение 30 минут, с последующей скоростью – 1 мг/ч в течение 24–72 часов) и плацебо (такой же объем физраствора хлорида натрия; 104 мл в течение первых 24 часов).
Первичной конечной точкой в каждом из испытаний VERITAS-1 и VERITAS-2 было изменение уровня одышки в течение 24 часов терапии (площадь под графиком самооценки одышки в баллах через 3, 6 и 24 часа от начала введения тезосендана/плацебо). Выраженность одышки оценивалась пациентом с применением визуальной аналоговой 100-балльной шкалы, в которой самая нижняя отметка обозначалась как абсолютное отсутствие одышки, а самая верхняя – наличие наиболее выраженной одышки, когда-либо встречавшейся у больного. Первичной конечной точкой для объединенной базы испытаний была комбинация смертности и ухудшения СН в течение 7 суток. Основными вторичными конечными точками служили комбинация смерти и основных сердечно-сосудистых событий в течение 30 суток, улучшение гемодинамических параметров в первые 24 часа у лиц с катетером в ЛА, изменение длительности госпитализации, смертность в течение 6 месяцев.
Результаты.
Всего в оба испытания были включены 1448 пациентов (730 больных – в группу тезосентана, 718 – в группу плацебо), из них 1435 получили изучаемое вмешательство. Средний возраст участников составил 70 лет, мужчины – 60%. У  52% больных в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда, у 79% – артериальная гипертензия. Систолическое АД при поступлении было в среднем 132 мм рт. ст., ФВ ЛЖ (n=779) – 29%. У лиц с катетером в ЛА (n=84) СИ составил 2,06 л/мин/м2, ДЗЛА – 26 мм рт. ст., системное сосудистое сопротивление – 1777 дин×с/см5.
Все участники получали внутривенные диуретики, 63% – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента  или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 47% – β-блокаторы, 19% – спиронолактон внутрь. Немного пациентов получали другие внутривенные препараты во время инфузии тезосентана/плацебо: 20% – нитраты, 3,3% – добутамин, 1,1% – нитропруссид натрия, 2,9% – несиритид, 4,5% – допамин, 0,6% – милринон. Среднее время от момента госпитализации до начала введения препарата изучения составило 11 часов. 91% пациентов получили тезосентан в течение более 24 часов.
Выраженность одышки в группах вмешательства и контроля в обоих испытаниях была сопоставимой. В течение первых суток инфузия тезосентана не привела к улучшению уровня одышки в большей степени, чем плацебо: снижение площади под графиком одышки в VERITAS-1  – на 562 против 550 мм/час соответственно (р=0,80); в VERITAS-2  – на 367 против 342 мм/час (р=0,60). Одинаковым оказалось и уменьшение ЧДД: на 32 дыханий/мин/час в группе тезосентана против 26 дыханий/мин/час в группе плацебо для объединенных результатов обоих испытаний (р=0,61).
Частота смерти или ухудшения СН в течение 7 суток между группами также не различалась (по 27% пациентов; отношение шансов – 0,99; р=0,95). Не найдено различий в эффективности между тезосентаном и плацебо в какой-либо подгруппе больных в зависимости от пола, возраста, этиологии СН, ФВ ЛЖ, сопутствующей патологии, исходного уровня АД, почечной дисфункции, сопутствующей терапии.
Частота смерти или ухудшения СН в течение 30 суток составила 32% в группе тезосентана и 33% в группе плацебо (р=0,61). За 6 месяцев зарегистрировано 104 смерти (14,3%) в группе активного вмешательства против 101 случая (14,3%) в контроле (отношение рисков – 1,01; 95% доверительный интервал – 0,77–1,33).
Тем не менее, терапия тезосентаном приводила к большему, чем в группе плацебо, гемодинамическому эффекту. В группе активного вмешательства отмечено достоверно большее снижение ДЗЛА, давления в правом предсердии, легочного и системного сосудистого сопротивления, а также тренд к увеличению СИ. Инфузия препарата сопровождалась достоверно большим снижение систолического (на 14,6 мм рт. ст. против 8,5 в контроле; р<0,001) и диастолического АД (на 9,7 мм рт. ст. против 4,4 соответственно; р<0,001). Однако именно артериальная гипотензия была наиболее частой причиной прекращения инфузии тезосентана (8,3% случаев против 4,7% в контроле; р=0,003).
Выводы.
В двух испытаниях VERITAS внутривенная инфузия малых доз ингибитора эндотелина тезосентана, несмотря на более благоприятный гемодинамический эффект, не улучшила в сравнении с плацебо симптомов ОСН и не изменила краткосрочного и долговременного прогноза заболевания.
Не исключено, что тезосентан мог быть полезным в какой-то подгруппе пациентов и, напротив, оказать вред в другой подгруппе (например, у лиц с исходно низким АД), что привело в целом к нейтральному эффекту. Однако недостаточная статистическая мощность испытаний не позволила выделить такую подгруппу больных. Поэтому определить терапевтическое значение антагониста эндотелина в лечении больных ОСН оказалось невозможным, заключают авторы публикации.
Источник.
McMurray J.J.V., Teerlink J.R., Cotter G. et al. for the VERITAS Investigators. Effects of Tezosentan on Symptoms and Clinical Outcomes in Patients With Acute Heart Failure. The VERITAS Randomized Controlled Trials. JAMA. November 7, 2007;298(17):2009-2019. Статья-источник. Medline абстракт.

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Испытание ингибитора рецепторов эндотелина тезосентана завершилось неудачей.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав