|
|
|
|
Применение баклофена у больных алкогольным циррозом печени обнадеживает. Данные рандомизированного двойного слепого испытания. |
|
|
26.12.07
|
Полный отказ от употребления алкоголя является основным методом лечения алкогольного цирроза печени (АЦП). Существуют фармакологические препараты, помогающие преодолеть влечение к алкоголю, однако ни один из них не изучен с точки зрения доказательной медицины. Более того, многие из них метаболизируются в печени и потенциально могут ухудшать течение основного заболевания.
Баклофен, агонист В-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, который в основном выводится почками в неизмененном виде и только на 15% метаболизируется в печени, в доклинических испытаниях показал хорошие результаты в лечении пристрастия к алкоголю у зависимых от него больных. В номере The Lancet за 8 декабря 2007 г. опубликованы результаты первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания эффективности и безопасности баклофена в достижении и поддержании алкогольной абстиненции у пациентов АЦП.
Методы и ход исследования.
Между октябрем 2003 г. и ноябрем 2006 г. в Институте Внутренней Медицины Католического Университета Рима (Италия) из 148 алкоголь-зависимых больных с ЦП для участия в испытании было отобрано 84 пациента, соответствующих критериям включения. Критерии включения: возраст от 18 до 75 лет; установленный согласно DSM-IV диагноз алкогольной зависимости; установленный диагноз ЦП; потребление алкоголя в большом количестве (≥5 доз [drink; 12 г чистого этанола] в сутки у мужчин и ≥4 доз в сутки у женщин), по крайней мере, 2 раза в неделю при общем среднем приеме ≥21 дозы в неделю у мужчин и ≥14 доз у женщин в течение 4 недель до включения в испытание; наличие родственников, контролирующих прием препарата изучения и поведение больного дома. Критерии исключения: тяжелое поражение сердца или легких; нарушенная функция почек; гепаторенальный синдром; злокачественные заболевания; печеночная энцефалопатия; терапия интерфероном или кортикостероидами за последние 60 суток; психические заболевания, леченные психотропными препаратами; лекарственная зависимость, кроме никотина. Пациенты с сопутствующими вирусными гепатитами В и/или С могли включаться в исследование. Больные с другими причинами ЦП (гемохроматозом, болезнью Вильсона, первичным билиарным ЦП, аутоиммунным гепатитом), напротив, исключались.
Каждый участник испытания госпитализировался в клинику на 3–4 дня для клинического, биохимического, серологического, гистологического обследования и терапии, в случае необходимости, синдрома отмены алкоголя. Пациенты были рандомизированы в отношении 1:1 на двойной слепой прием баклофена (по 5 мг 3 раза в сутки первые 3 дня, затем по 10 мг 3 раза в сутки) или плацебо в течение 12 недель. Во время испытания запрещался прием препаратов, снижающих влечение к алкоголю, в том числе бензодиазепинов и антидепрессантов, а также средств, повышающих чувствительность к алкоголю, например, дисульфирама. После госпитализации все больные обследовались амбулаторно один раз в неделю в течение первого месяца, затем каждые 2 недели. После окончания приема препаратов пациенты обследовались еженедельно еще 4 недели для оценки синдрома отмены.
Первичной конечной точкой испытания была пропорция пациентов с достигнутой и поддерживаемой алкогольной абстиненцией. Для этого оценивались частота полного отказа от алкоголя и общее число дней без употребления алкоголя. За рецидив употребления алкоголя принимались случаи его ежедневного приема более 4 доз или ≥14 доз в неделю; за алкогольную погрешность (lapse) – все остальные случаи приема алкоголя. Алкогольное поведение пациента определялось с помощью самооценки и опроса родственников и контролировалось анализами крови и/или мочи на алкоголь.
Результаты.
Средний возраст участников составил 49 лет. Мужчин было около 70%. Продолжительность приема алкоголя составила 22 года, ежедневного приема – 16 лет. Тяжесть АЦП у большинства пациентов была выраженной: класс В по классификации Чайлд – Пью отмечен у 48% больных, класс С – у примерно 40%, общий счет по Чайлд – Пью – 9,0 баллов. Маркеры гепатита С выявлены у 29% пациентов в обеих группах, гепатита В – у 24% в группе плацебо и у 7% в группе баклофена.
В группе баклофена полный отказ от алкоголя за время испытания отмечен значительно чаще, чем в группе плацебо: у 32 из 42 пациентов против 12 из 42 (71% против 29%; отношение шансов [ОШ] – 6,3; р=0,0001). При этом кумулятивная продолжительность абстиненции составила 62,8 против 30,8 суток соответственно (р=0,001). Частота прекращения терапии между группами достоверно не различалась (14% против 31% в контроле; р=0,12). В течение 30 суток испытания зафиксировано 6 случаев рецидива приема алкоголя в группе баклофена в сравнении с 16 в группе плацебо (14% против 38%), за 60 суток исследования соответственно 8 и 19 случаев (19% против 45%). Анализ по Каплану – Мейеру показал достоверно большую вероятность свободы от алкогольных рецидивов и погрешностей за время испытания в группе баклофена (р=0,0062 для рецидивов и р=0,02 для погрешностей). Регрессионный анализ по Коксу также выявил значительно меньший риск таких рецидивов (ОШ – 0,4; 95% доверительный интервал – 0,2–0,8) и погрешностей (ОШ – 0,2; 95% доверительный интервал – 0,1–0,9) среди больных, принимавших баклофен.
В группе баклофена в сравнении с контролем выявлена достоверно меньшая выраженность пристрастия к алкоголю по обсессивно-компульсивной шкале OCDS (obsessive compulsive drinking scale), значительно большее снижение от исходного уровней аланиновой трансаминазы, билирубина, гамма-глютамилтранспептидазы, международного нормализованного отношения и увеличение альбумина в крови. Концентрация аспарагиновой трансаминазы и креатинина между группами не различались.
Среди участников испытания не отмечено серьезных системных или органных побочных реакций и случаев прекращения приема препаратов изучения из-за побочных реакций. Не зарегистрировано ни одного случая печеночной энцефалопатии и гипераммониемии. В течение 4 недель после прекращения приема препаратов отмечено 2 алкогольных рецидива в группе плацебо и 1 в группе баклофена. Синдрома отмены препаратов или симптомов, возможно связанных с их отменой, не зарегистрировано.
Выводы.
В данном небольшом рандомизированном испытании показано, что применение баклофена способно индуцировать и поддерживать алкогольную абстиненцию у больных АЦП за счет снижения пристрастия к алкоголю. Прием препарата в течение 12 недель продемонстрировал свою безопасность даже у пациентов с продвинутым АЦП.
Необходимы дальнейшие исследования для решения вопроса об оптимальной продолжительности терапии баклофеном, переносимости более длительных курсов и оценки места препарата в клинической практике, заключают авторы публикации.
Источник.
Addolorato G., Leggio L., Ferrulli A. et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet. December 8, 2007; 370: 1915–22.
Статья-источник. Medline абстракт. |
|
|
|
|
|
|
