Методы и ход исследования.
Многоцентровое рандомизированное открытое испытание, построенное по факториальному принципу два на два, получило имя VISEP (Volume Distribution and Insulin Therapy). Оно проходило в 18 клиниках Германии. В исследование включались пациенты не моложе 18 лет, с тяжёлым сепсисом и септическим шоком, начавшимися в течение 24 часов до момента госпитализации в отделение реанимации или 12 часов, если упомянутые состояния развились уже в отделении.
В группе традиционного лечения пациентам назначали в/в инсулин 50МЕ в 50мл физ.р-ра (Actrapid HM, Novo Nordisk) при показателях глюкозы крови >200мг/дл (11.1мМ/л); инсулин титровали так, чтобы глюкоза крови не превышала 180-200мг (10.0-11.1мМ/л). В группе интенсивной инсулинотерапии (ИИ) инсулин начинали вводить при глюкозе >110мг/дл (6.1мМ/л); поддерживалась нормогликемия - 80-110мг/дл (4.44-6.11мМ/л). Глюкозу крови измеряли каждые 1- 4 ч, инсулин дозировался по протоколу Leuven.
Пациентов рандомизировали также на жидкостную реанимацию либо низкомолекулярным гидроксиэтилкрахмалом (ГЭК, другое название - penstarch, пентастарч; использовался препарат Hemohes 10%, компания B.Braun, до 20 мл/кг в сутки), либо раствором Рингера лактата. Исключались пациенты, успевшие получить за 24 ч до рандомизации более 1000 мл ГЭК, с  креатинином ≥320мкМ/л, беременные женщины, больные с аллергией на ГЭК,  внутричерепными кровоизлияниями, тяжёлой сердечной недостаточностью, иммунодефицитом. Основные конечные точки: общая летальность к 28 дню и балл по шкале полиорганной недостаточности SOFA (от 0 до 24 баллов, чем больше, тем более выражена недостаточность). Среди вторичных конечных точек: частота острой почечной недостаточности (ОПН) и потребность в заместительной почечной терапии, время до стабилизации гемодинамики, необходимость в вазопрессорной поддержке, переливаниях крови, длительность ИВЛ, летальность к 90 дню.
Результаты.
В анализ были включены данные 537 больных. Исследование пришлось прервать преждевременно из соображений безопасности. ИИ значительно чаще вызывала тяжелую гипогликемию, а в группе ГЭК отмечались достоверно более высокая частота почечной недостаточности и тенденция к повышенной летальности.
Минимум одну дозу инсулина в группе ИИ получили 243/247 (98.4%) пациентов, а в группе традиционного лечения - 215/290 (74.1%, р<0.001). Средний уровень глюкозы по утрам в группе ИИ был значительно ниже: 6.2 мМ/л (95% доверительный интервал [ДИ] 6.1-6.3) против 8.4 мМ/л (95%ДИ 8.2-8.6); p<0.001.  Медиана дозы инсулина на пациента в сутки в группе ИИ составила 32 МЕ (межквартильный интервал, МКИ 20-50), в группе традиционной терапии - 5МЕ (МКИ 0-22); p<0.001.
При этом 28 дневная и 90 дневная летальность в группах ИИ и традиционной достоверно не различались: соответственно 24.7% против 26.0% (р=0.74) и 39.7% против 35.4% (р=0.31). ИИ сама по себе не была независимым фактором риска смерти: отношение риска (ОР) 0.95,95%ДИ 0.70-1.28, р=0.72. Факторами риска смерти оказались балл по шкале APACHE (чем выше, тем хуже), возраст ≥60 лет и гипогликемия (ОР 3.31, [95%ДИ 2.23-4.90], р=0.001). Не было разницы между группами интенсивного и традиционного лечения и в подсчёте SOFA: в среднем 7.8 и 7.7, р=0.88. У пациентов в группе ИИ была тенденция к более длительному пребыванию в реанимации. Минимум по одному эпизоду тяжёлой гипогликемии произошло у 42 больных в группе ИИ (17.0%) и у 12 (4.1%) в группе традиционного лечения, p<0.001. Значительно чаще в группе ИИ встречалась и гипогликемия, угрожающая жизни: 13 (5.3%) против 6 (2.1%), р=0.05; равно как и приведшая к продлению госпитализации: 6 (2.4%) против 1 (0.3%), р=0.05.
В группе Рингера лактата  объём инфузий на пациента оказался значительно (в 1.32 раза)  выше, чем в группе ГЭК: в 1.32 раза в целом в течение исследования, в 1.58 раза - в первые сутки и 1.44 раза - с 1 по 4 день. Общая доза в/в жидкости составила в среднем 70.4мл/кг (МКИ 33.4-144.2). Медиана центрального венозного давления (ЦВД) составила 11.8мм рт ст (МКИ 9.5-14.2) в группе ГЭК и 10.7 (МКИ 8.6-12.7) - в группе Рингера лактата, р<0.001. Медиана сатурации центральной венозной крови  - 73.6% (МКИ 70.0-76.9) в группе ГЭК и 72.4% (МКИ 69.3-75.9) в группе Рингера лактата, р=0.04. В группе ГЭК пациенты быстрее выходили на целевые показатели гемодинамики (р=0.003).
28 дневная летальность между группами достоверно не различалась:  ГЭК -  26.7%,  Рингера лактата - 24.1%, р=0.48. Более того, в группе ГЭК отмечалась тенденция к большей 90 дневной летальности: 41.0% против 33.9%, р=0.09. Средний подсчёт по SOFA также не имел существенных различий между группами: в группе ГЭК - 8.0, Рингер-лактата – 7,5; р=0.16. Однако частота ОПН в группе ГЭК была выше (34.9% против 22.8%, р=0.002) и больные провели больше дней на заместительной почечной терапии: 650/3554 (18.3%) против 321/3471 (9.2%), соответственно. Уровень тромбоцитов в группе ГЭК был ниже: в среднем 179 600/мкл (МКИ  122000-260000) против 224000 (МКИ 149800-314800), р<0.001.
Исследователи провели дополнительный анализ (post hoc) с целью прояснить, является ли отрицательный эффект ГЭК дозозависимым. Для этого больные были разделены на две подгруппы- получивших повышенную или нормальную дозы ГЭК. Хотя бы одно превышение суточной дозы ГЭК  на >10% произошло у 100/262 пациентов, у 74 из них это было в первые сутки. У этих пациентов по сравнению с больными без превышения дозы была ниже изначальное ЦВД: медиана 11.0 мм рт ст (МКИ 6.0-15.0) против 12.0 (МКИ 9.0-15.0), р=0.03. исследователи определили, что 90 дневная летальность у получивших большую дозу ГЭК была достоверно выше: 57.6% против 30.9%, р<0.001. Общая доза ГЭК оказалась независимым фактором риска как для почечной заместительной терапии, так и для 90 дневной летальности. Даже у пациентов, получивших обычный объём ГЭК, ОПН в первые 90 дней развивалась чаще, чем у пациентов группы Рингера лактата: 30.9% против 21.7%, р=0.04. Чаще такие пациенты получали и почечную заместительную терапию: 25.9% против 17.3%, р=0.03.
Выводы.
Как интенсивная инсулинотерапия, так и интенсивная инфузионная терапия низкомолекулярным гидроксиэтилкрахмалом оказались менее эффективными по сравнению с традиционными методами лечения. Интенсивная терапия инсулином не принесла пользы больным, повышая при этом  риск тяжёлой гипогликемии. Интенсивная инфузионная терапия низкомолекулярным гидроксиэтилкрахмалом в свою очередь приводила к повышению риска острой почечной недостаточности и смерти, причём этот эффект был дозозависимым. Авторы считают, что пока не будет доказана безопасность какой-то из разновидностей ГЭК в долговременных испытаниях, следует избегать этих растворов при ведении септических больных.
Исследование финансировалось компаниями B.Braun, Novo Nordisk и производителем глюкометров HemoCue.
Источник.
Frank M. Brunkhorst. Intensive Insulin Therapy and Pentastarch Resuscitation in Severe Sepsis. N Engl J Med. Jan. 10, 2008;358:125-39. Статья-источник. Medline абстракт.