|
|
|
|
Насколько токсичен для сердца ингибитор тирозинкиназы сунитиниб? |
|
|
06.02.08
|
Внедрение в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназы привело к повышению эффективности лечения некоторых злокачественных новообразований, а именно – хронического миелолейкоза, почечноклеточного рака и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Одним из препаратов этой группы является сунитиниб (Sunitinib), который к настоящему времени в различных исследованиях применен приблизительно у 20 000 пациентов. При использовании ингибиторов тирозинкиназы было обнаружено, что они способны поражать не только опухолевые, но и нормальные клетки, в частности, клетки сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, данные о кардиотоксичности этого препарата противоречивы. Настоящее исследование было специально разработано и проведено для уточнения частоты такого рода осложнений при применении сунитиниба у больных со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта
Методы и ход исследования.
Исследование было проведено с участием клинических и исследовательских центров Бостона и Филадельфии, оно включало 75 больных со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, которым в рамках испытаний I-II фазы назначали сунитиниб. Все они ранее получали лечение иматинибом (imatinib), причем последний в конце концов оказывался неэффективным.
Средний возраст больных равнялся 54,3 года, мужчины составляли около 2/3 популяции (68%). До вступления в исследование ИБС имела место у 4 из них (5%), гипертоническая болезнь - у 22 (29%). Химиотерапию, включавшую антрациклины, ранее получали 15 пациентов (20%).
У всех пациентов до вступления в настоящее исследование была нормальной фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), и ни у одного в анамнезе не было застойной сердечной недостаточности.
Лечение сунитинибом проводили в следующем режиме: 50 мг в сутки в течение 4 недель, затем - 2 недели перерыва. Такой режим осуществлен у 36 больных, их данные и составили основу для анализа. Медиана приема данного препарата равнялась 33,6 нед.
4 больных в течение 1-2 недель принимали более высокую дозу сунитиниба (50 мг в сутки).
В течение каждого цикла проводили следующие исследования: регулярное определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) путем радионуклидной вентрикулографии, измерение артериального давления.
Кроме того, осуществляли определение тропонина I в крови (ранее было показано, что его уровень корелирует с повреждением миокарда при лечении антрациклинами).
В качестве главных показателей кардиотоксичности сунитиниба рассматривали смертность от сердечно-сосудистой патологии, частоту инфарктов миокарда и застойную сердечную недостаточность.
Использовали следующие критерии застойной сердечной недостаточности: 1) соответствующие симптомы (например, одышка, отеки стоп), 2) снижение ФВЛЖ менее 50%, 3) признаки отека легких при рентгенографии органов грудной клетки, 4) уменьшение выраженности симптомов при соответствующем лечении.
Эффект сунитиниба на клеточном уровне изучали с помощью микроскопии эндокарда и миокарда, полученных при биопсии двух пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность.
Кроме того, механизм кардиотоксического эффекта сунитиниба изучали у животных с помощью: 1) функциональных и гемодинамических исследований у мышей, получавших данный препарат, 2) трансмиссионной электронной микроскопии ткани сердца таких мышей, 3) инкубации кардиомиоцитов крыс в среде с сунитинибом.
Результаты.
В популяции исследования смертность (от любых причин) составила 13%. Смерть от сердечно-сосудистого заболевания наступила у 1 больного (1%), причем, по-видимому, она отчасти была обусловлена проведенной накануне паллиативной операцией. У нескольких больных развились осложнения, не приведшие к смерти: инфаркт миокарда - у 1 больного (1%), сердечная недостаточность – у 6 (8%). Медиана срока до развития сердечно- сосудистого осложнения составила 30,5 недель (от 10,7 до 84,9 недель).
Сердечно-сосудистые осложнения наблюдались у 3 из 4 (75%) больных с предшествующей ИБС, и только у 5 из 71 (7%) без предшествующей ИБС.
Застойная сердечная недостаточность отмечена у 8% больных.
У 2 (6%) больных наблюдалось снижение ФВЛЖ не менее чем на 20%, а у 7 (19%) – не менее чем на 15%.
Почти у половины больных 17 из 36 (47%) пациентов, получавших сунитиниб в дозе 50 мг в день, развилась артериальная гипертензия (АД>150/100 мм. рт. ст.).
У большинства больных с указанными осложнениями значительное улучшение было достигнуто при отмене сунитиниба и соответствующем медикаментозном лечении.
Повышение тропонина I наблюдалось у 12 пациентов, у большинства из них это повышение было умеренным. Выводы о его роли как биомаркера повреждения сердца при лечении сунитинибом пока делать преждевременно.
При микроскопии биоптатов эндокарда и миокарда двух пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность, выявлена гипертрофия кардиомиоцитов. Трансмиссионная электронная микроскопия показала деформированные, набухшие митохондрии.
Аналогичные повреждения митохондрий обнаружены и у животных, получавших сунитиниб. Кроме того, у них был выявлен апоптоз кардиомиоцитов. Артериальное давление у животных, получавших данный препарат, существенно не повысилось.
Выводы.
Полученные данные свидетельствуют о кардиотоксическом эффекте сунитиниба. Больные, получающие этот препарат, нуждаются в наблюдении кардиолога, в регулярном проведении соответствующих методов обследования для оценки функции сердца. Недостатком данного исследования можно считать относительно малое число больных.
Источник.
Chu T.F. et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet, December 15, 2007; 370: 2011–19. Medline абстракт.
См. также: Сунитиниб в сравнении с интерфероном-альфа у больных с метастазами почечноклеточного рака. Гипотиреоидизм является частым осложнением терапии сунитинибом. Сунитиниб эффективен у больных с далеко зашедшими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, когда иматиниб уже не действует. Сунитиниб эффективен для лечения больных с метастазами почечноклеточного рака. |
|
|
|
|
|
|
