Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Телбивудин высоко эффективен при хроническом вирусном гепатите В. Печатать
19.03.08
Основной терапевтической задачей при хроническом гепатите В (ВГВ) является сведение до минимума репликации вируса. Для этой цели используются нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Телбивудин (telbivudine) - новый перспективный препарат этой группы. В рамках  третьей фазы клинических испытаний было проведено сравнительное испытание, в ходе которого эффективность телбивудина оценивалась в сравнении с самым популярным средством против хронического гепатита В, ламивудином (lamivudine). Результаты испытания были опубликованы в New England Journal of Medicine за 20 декабря 2007 г.
Методы и ход исследования.
Включение в это двойное слепое рандомизированное контролированное испытание проходило с марта 2003 по апрель 2004 г. в 112 клинических центрах 20 стран. В исследование включались больные от16 до 70 лет, с хроническим гепатитом В (HBsAg+, АлТ в 1.3-10 р выше нормы, вирусная нагрузка (ВН) ДНК ВГВ >6log10 в 1мл). Исключались пациенты с инфекцией вирусами гепатита С,  D и ВИЧ, с декомпенсацией функции печени, панкреатитом и раком печени; получавшие НИОТ или интерфероны в последние 12 мес., с  выраженными  биохимическими сдвигами.  Пациентов рандомизировали на либо 600 мг телбивудина (telbivudine, производства Idenix Pharmaceuticals), либо 100 мг ламивудина (lamivudine), один раз в сутки.
Основная конечная точка — положительный ответ на лечение, иначе говоря, снижение уровня ДНК ВГВ ниже 5log10 копий/мл вместе с нормализацией АлТ и потерей HBeAg. Среди вторичных конечных точек - гистологический ответ, то есть снижение на два балла по оценивающей некротически-воспалительные изменения шкале Knodell  (размах от 0 до 22, чем больше, тем хуже) без повышения балла по шкале фиброза Ishak (от 0 до 6, чем больше, тем хуже); изменение уровня ДНК ВГВ, потеря HBeAg и HBsAg и сероконверсия (появление антител), положительный вирологический ответ (снижение вирусной нагрузки ниже 5log10 и потеря HBeAg), нормализация уровня АлТ. Если в течение первых 24 недель не было подряд двух анализов с ВН ниже 5log10, это считали первичной терапевтической неудачей. Вирусной отдачей считалось повышение ВН на ≥1log10 по сравнению с минимальным значением в течение 48 недель лечения.
Результаты.
683 человека были рандомизированы на телбивудин, 687 - на ламивудин. В окончательный анализ по назначенному лечению вошли 921 пациентов с положительным анализом на HBeAg (HBeAg+) и 446 пациентов без HBeAg (HBeAg-). Группы рандомизации были хорошо сбалансированы между собой по исходным клинико-демографическим и биохимическим показателям: средний возраст  HBeAg+ больных -  32 в группе телбивудина и 33 – в группе ламивудина, HBeAg – больных  - по 43 года. Более 70% групп составили мужчины. Средний исходный уровень АлТ (МЕ/мл) среди HBeAg + был 146.4±5.37 и 158.9±6.30, среди HBeAg-  - 137.0±6.94 и 143.7±8.74. ВН (log10/мл) в среднем среди HBeAg+ больных - по 9.5±0.09, среди HBeAg- больных -  7.7±0.12 и 7.4±0.10.
По всем конечным точкам телбивудин показал преимущество, либо не уступал ламивудину. Уровень ДНК ВГВ к 52й неделе сильнее снижался в группе телбивудина. Разница стала заметной к 12 неделе среди HBeAg+ (снижение на 5.71log10 в группе телбивудина и 5.42log10 - в группе ламивудина, р=0.001), и уже к 8 неделе среди HBeAg- (снижение на 4.36log10 на телбивудине и 4.08log10 - на ламивудине, р=0.002); разница сохранялась до 52 недели.
К 52 неделе доля пациентов с ВН ниже определяемого уровня  в группе телбивудина была значительно выше: среди HBeAg+ -  60.0% против 40.4%, р<0.001, среди HBeAg- -  88.3% против 71.4% (р<0.001). Среднее время до снижения ВН ниже предела чувствительности на телбивудине было также меньше: среди HBeAg+ пациентов -  34 против 39 недель, среди HBeAg- -  20 против 26 недель, р<0.001.
Первичная терапевтическая неудача на телбивудине развивалась реже, однако разница достигла статистической разницы только для HBeAg+ пациентов: 4.7% против 13.4%, р<0.001. Среди HBeAg+ 25.7% получавших телбивудин и 23.3% получавших ламивудин утратили свой HBeAg (р=0.40), а сероконверсия (появление antiHBe) произошла у 22.5% и 21.5% больных соответственно (р=0.73). Среди 69% тех, у кого АлТ была минимум в 2 раза выше нормы (оптимальные кандидаты на лечение) потеря HBeAg произошла у 30.8%  получавших телбивудин и 26.2% получавших ламивудин (р=0.22), а сероконверсия по HBeAg отмечалась соответственно у 26.6% и 24.1% (р=0.49). Сероконверсия по HBsAg произошла у менее чем 1% пациентов в обеих группах.
Частота нормализации АлТ на 52 неделе превышала 70% в обеих группах, как среди HBeAg+ пациентов, так и среди HBeAg-.
Средний подсчёт  по шкале Knodell среди HBeAg+ пациентов улучшился соответственно на 3.92 и на 3.64 пункта на телбивудине и ламивудине, разница 0.28, (95% доверительный интервал, ДИ -0.23 - 0.79), среди HBeAg- на 3.85 и 3.73 пункта, разница 0.12 (95%ДИ -0.59 - 0.82). Среди HBeAg+ пациентов с исходно выраженным мостовым фиброзом 4-6 баллов по шкале Ishak  снижение  на 0-3 баллов произошло у 68% больных на телбивудине и 61%  - на ламивудине, разница 7% (95%ДИ -16 - 29%), среди HBeAg- пациентов - соответственно 59% и 46%, разница 13% (95%ДИ -14 -40%). Напротив, при исходном подсчёте в 0-3 балла повышение на  >3 баллов к 52 неделе отмечалось менее чем у 1% в обеих группах. Вирусная отдача и резистентность вируса на телбивудине развивались значительно реже: у 5% и 2.3% на телбивудине и 11.0% и 10.7% на ламивудине среди HBeAg+ пациентов и HBeAg- пациентов соответственно (р<0.001).
С приемом телбивудином была ассоциирована только мутация  M204I. Эта мутация встречалась у 46/115 пациентов на телбивудине  с ВН >=1000/мл  к 52 неделе (включая пациентов с вирусным прорывом), что составило 6.8% всех пациентов на телбивудине.
К 24 неделе у бóльшего процента пациентов на телбивудине отмечался неопределяемый уровень ДНК ВГВ, и в то же время резидуальная ВН >4log10 чаще встречалась у пациентов на ламивудине. Низкий уровень ДНК ВГВ на 24 неделе ассоциировался и с лучшим вирологическим исходом к 1 году. Такая же корреляция наблюдалась между уровнем ДНК ВГВ к 24 неделе и нормализацией АлТ к 52 неделе. К 24 неделе у HBeAg+ пациентов в обеих группах мутации резистентности вируса развились только у 2% с неопределимым уровнем ДНК ВГВ и у 15% с ВН > 4log10 на мл. Тоже самое касается и HBeAg- пациентов. ВН к 24 неделе оказалась основным предиктором эффективности лечения и отсутствия резистентности к 52 неделе. 
Частота неблагоприятных событий между группами не различалась, тяжёлые произошли у 18 пациентов, получавших телбивудин (2.6%), и 33 получавших ламивудин (4.8%). Повышение креатинкиназы (КК)  к 52 неделе чаще имело место у пациентов на телбивудине: 7.5% против 3.1%. Соответственно у 66.7% и 73.9% больных она спонтанно снижалась. Мышечные симптомы с уровнем КК коррелировали плохо, и те и другие прошли после отмены препарата: КК - через месяц, симптомы - в течение 9-12 мес. Повышение АлТ в группе телбивудина было реже. После 24 неделе свечки АлТ минимум на 500МЕ/мл чаще отмечались в группе ламивудина.
Выводы.
Телбивудин оказался не менее эффективным, чем  ламивудин, для лечения хронического вирусного гепатита В, причём среди HBeAg положительных больных терапевтический и гистологический эффект телбивудина был значительно выше, а среди HBeAg отрицательных  - сравнимым с эффектом ламивудина. В отношении вирологического ответа на лечение эффективность телбивудина была выше во всех подгруппах.
Источник.
Ching-Lung Lai et al. Telbivudine versus Lamivudine in Patients  with Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-88. Статья-источник. Medline абстракт.
Главная страница arrow Клинические случаи arrow Телбивудин высоко эффективен при хроническом вирусном гепатите В.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав