Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Применение ингибитора рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным артритом с недостаточным ответом на метотрексат. Печатать
09.04.08
Биологические препараты признаны эффективной терапией ревматоидного артрита (РА)*. Однако ни один из использующихся агентов не является абсолютно эффективным. Более того, даже среди пациентов, отвечающих на «биотерапию», клиническое улучшение нередко бывает лишь умеренно выраженным. В этой связи представляет интерес разработка и клинические испытания новых биопрепаратов. В частности, в первых исследованиях II фазы тоцилизумаб (tocilizumab), представляющий собой моноклональные антитела, связывающие рецепторы интелейкина-6, оказался эффективен у больных РА. В журнале The Lancet за 22 марта 2008 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования III фазы тоцилизумаба.
Методы и ход исследования.
В исследование OPTION (tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders), проведенное в 73 центрах 17 стран, было включено 623 пациента с установленным по критериям Американской Коллегии Ревматологии (ACR) РА умеренной или высокой активности, продолжительностью не менее 6 месяцев, с неполным ответом на терапию метотрексатом. Активность заболевания устанавливалась по числу припухших суставов не менее 6 в сочетании с числом болезненных суставов 8 и более и концентрацией С-реактивного белка (С-РБ) >10 мг/л или скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) ≥28 мм/час. Все участники до рандомизации должны были получать метотрексат не менее 12 недель (при стабильной дозе 10–25 мг/нед – не менее 8 недель). Все другие болезнь-модифицирующие препараты заранее отменялись. Применение оральных глюкокортикоидов (ГК) (≤10 мг/сутки в расчете на преднизон) и нестероидных противовоспалительных средств допускалось, если их дозы оставались стабильными в течение 6 недель до включения в исследование. Основными критериями исключения были другие аутоиммунные заболевания; выраженные поражения внутренних органов, вторичные по отношению к РА (например, васкулит, пневмофиброз, синдром Фелти); IV функциональный класс недостаточности суставов; предшествующие или активные инфекционные заболевания, включая туберкулез, вирусный гепатит, рецидивирующий herpes zoster; клинически значимые изменения на рентгенограмме органов грудной клетки; повышение уровня трансаминаз в 1,5 раза от верхней границы нормы.
Участники были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=204), 4 мг/кг (n=214) и 8 мг/кг (n=205) тоцилизумаба, вводимых внутривенно при включении и каждые 4 недели до 24 недель испытания на фоне получения стабильной дозы метотрексата (10–25 мг/нед) и фолиевой кислоты (≥5 мг/нед). Контрольные визиты для оценки эффективности производились через 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели; для оценки безопасности – кроме того еще на 6, 14, 28 и 32 неделях. Если через 16 недель исследования пациенты не достигали, по крайней мере, 20% улучшения состояния припухших и болезненных суставов, им проводилась «спасительная» терапия тоцилизумабом 8 мг/кг и, при необходимости –
внутрисуставное введение ГК или увеличение дозы оральных ГК (максимально до 10 мг/сутки).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов с 20% улучшением симптомов и признаков РА по критериям ACR (ACR20) через 24 недели исследования. Вторичными конечными точками служили: доля больных с ACR50 и ACR70 через 24 недели; изменение активности болезни по счету 28 суставов (DAS28) через 24 недели; доля пациентов, достигших ремиссии по DAS28 (DAS28 <2,6); категории ответа DAS28 по критериям европейской антиревматоидной лиги (EULAR). Также оценивались концентрация гемоглобина, С-РБ, СОЭ, оценка боли по100 мм визуальной аналоговой шкале, оценка функционального состояния по опросникам HAQ-DI, SF36, FACIT. Статистический анализ проведен по принципу намеченного лечения.             
Результаты.
Один пациент из группы тоцилизумаба 4 мг/кг не получил препарата. По исходным клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы между собой, в том числе в отношении сопутствующей патологии. В группах активной терапии чаще отмечены случаи преждевременного прекращения исследования. Основными причинами выбывания были побочные реакции (14 случаев в группе 4 мг/кг, 12 – в группе 8 мг/кг и 6 – в группе плацебо), недостаточная эффективность (2, 0 и 3 случая соответственно) и отказ от лечения (6, 1 и 2 случая соответственно).
Через 24 недели значительно больше больных в группах активной терапии достигли первичной конечной точки ACR20: 59% в группе 8 мг/кг, 48% в группе 4 мг/кг против 26% в группе контроля (отношение шансов [ОШ] тоцилизумаб против плацебо – 4,0; р<0,0001 и ОШ 2,6; р<0,0001 соответственно для 8 и 4 мг/кг). Также при терапии тоцилизумабом в сравнении с контролем чаще отмечались ответы ACR50 (при 8 мг/кг –
44%, при 4 мг/кг – 31% против 11% в контроле; ОШ 6,6 и 3,8 соответственно; оба р<0,0001) и ACR70 (при 8 мг/кг – 22%, при 4 мг/кг – 12% против 2% в контроле; ОШ 14,2 и 7,0 соответственно; оба р<0,0001). Ремиссии по DAS28 соответственно группам тоцилизумаба 8 и 4 мг/кг и плацебо достигли 27%, 13% и 0,8% пациентов (ОШ 45,0 и 18,8; р<0,0001 и р=0,0002), хорошего ответа по EULAR – 38%, 21% и 3% (оба р против плацебо <0,0001).
Среднее содержание С-РБ и СОЭ нормализовались только в группе тоцилизумаба 8 мг/кг уже через 2 недели и сохранялись на нормальном уровне до конца исследования. В обеих группах активной терапии отмечено значительное снижение концентрации амилоида А и значительное увеличение уровня гемоглобина в сравнении с контролем. Более существенное улучшение функционального и ментального статуса зафиксировано по всем опросникам в группах активного лечения.
Несколько больше участников из групп тоцилизумаба доложили о развитии, по крайней мере, одного побочного события: 69% в группе 8 мг/кг, 71% в группе 4 мг/кг против 63% в группе плацебо (различия недостоверны). Наиболее частыми из серьезных побочных явлений, приведших к отказу от терапии, были инфекции (один пациент из группы 4 мг/кг; 2 – из группы 8 мг/кг, один – из группы плацебо) и нарушение функции печени (6, 7 и 1 случай соответственно). За время исследования не зафиксировано ни одного случая туберкулеза.     
Выводы.
В данном относительно небольшом рандомизированном испытании III фазы получены доказательства клинической эффективности ингибитора рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаба у больных РА умеренной и высокой активности с предшествующим недостаточным ответом на терапию метотрексатом.
Требуется более длительный период наблюдения для оценки устойчивости полезного эффекта данного биопрепарата, его влияния на структурное повреждение суставов и долгосрочных проблем безопасности.
Источник.
Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. March 22, 2008; 371: 987–97. Статья-источник. Medline абстракт.

*См.:

Новое средство для лечения ревматоидного артрита, резистентного к метотрексату. Результаты испытания AIM.

Сравнение эффективности 4 стратегий в терапии дебюта ревматоидного артрита. Отдаленные результаты исследования BeSt.

Инфликсимаб резко повышает риск развития туберкулеза. Анализ случаев.

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Применение ингибитора рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным артритом с недостаточным ответом на метотрексат.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав