Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Ингибитор рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаб при системном варианте ювенильного идиопатического артрита продемонстрировал свою эффективность. Печатать
09.04.08
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) с системным началом или болезнь Стилла – подтип хронического артрита у детей неустановленной природы, который манифестирует лихорадкой, эритематозной кожной сыпью, перикардитом и гепатоспленомегалией. Доступные терапевтические вмешательства, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикоиды (ГК) не всегда приводят к положительному ответу на лечение. Даже при использовании ингибитора фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) этанерцепта может развиться синдром макрофагальной активации, характеризующийся потенциально смертельным цитокиновым «штормом». В процессе поиска новых терапевтических подходов японские ученые провели плацебо-контролируемое испытание эффективности и безопасности ингибитора рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) тоцилизумаба (tocilizumab).
Методы и ход исследования.
В испытание включались пациенты в возрасте от 2 до 19 лет, у которых начало ЮИА зафиксировано до наступления 16-летнего возраста. Диагноз ЮИА с системным началом соответствовал критериям международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). В течение 2 недель перед испытанием не разрешалось применение внутрисуставных ГК, пульс-терапии, метотрексата, циклоспорина, сульфасалазина, азатиоприна и циклофосфамида; в течение 8 недель – ингибиторов ФНО-α. Дозы оральных ГК должны были оставаться стабильными в течение 2 недель.
Активность заболевания определялась как повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) ≥ 15 мг/л при неадекватном ответе на ГК (в дозе ≥ 0,2 мг/кг в расчете на преднизон) в течение 3 месяцев и более. Исключались больные с важными сопутствующими заболеваниями, лейкопенией (<3,5×109/л) или тромбоцитопенией (<100×109/л), анамнезом синдрома макрофагальной активации. У всех пациентов проводился скрининг активных инфекций, особенно пневмонии и туберкулеза, с использованием рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки.         
Исследование включало 3 фазы. В первую открытую вводную фазу, продолжавшуюся 6 недель, всем детям каждые 2 недели внутривенно (в/в) вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Затем отбирались пациенты, ответившие на лечение, по крайней мере, 30% улучшением по критериям Американской Коллегии Ревматологии Детей (ACR Pedi 30), т.е. улучшением 3 из 6 критериев при возможном ухудшении не более 1 критерия ACR Pedi, и снижением С-РБ < 5 мг/л. Эти участники вступали в 12-недельную рандомизированную двойную слепую фазу исследования, во время которой каждые 2 недели в/в вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг или плацебо. Первичной конечной точкой была пропорция пациентов, завершивших 12 недель испытания и сохранивших ответ ACR Pedi 30 и уровень С-РБ < 15 мг/л. Если больные не удовлетворяли обоим критериям, они переводились на спасительную терапию. Среди участников, вошедших в двойную слепую фазу испытания, и тех, кто завершил вводную фазу со снижением уровня С-РБ, но не был включен во вторую рандомизированную фазу, было проведено открытое 48-недельное испытание. Во время его больные получали тоцилизумаб 8 мг/кг каждые 2 недели. Интервал между дозами корригировался исходя из активности болезни по ACR Pedi и уровню С-РБ и мог укорачиваться до 1 недели. Первичной конечной точкой этой фазы была доля пациентов, достигших ACR Pedi 30 при заключительном визите.
Результаты.
В открытую фазу исследование было включено 56 пациентов (средний возраст 8,3±4,4 года; 21 мальчик). Возраст к началу заболевания составил 4,3±2,6 года, длительность ЮИА к моменту испытания – 4,5±3,6 года. Перед испытанием все больные получали оральные ГК, большинство – не менее двух болезнь-модифицирующих или иммуносупрессивных препаратов, чаще метотрексат и/или циклоспорин. К концу вводной фазы ответ ACR Pedi 30, ACR Pedi 50 (50% улучшение) и ACR Pedi 70 (70% улучшение) был получен у 51 (91%), 48 (86%) и 38 (68%) пациентов соответственно. 6 больных были выведены из испытания во время открытой фазы: трое – из-за развития IgE антител к тоцилизумабу, двое – из-за серьезных побочных реакций (анафилактическая реакция и желудочно-кишечное кровотечение), один – из-за отсутствия эффекта. 6 пациентов не достигли критериев ответа, требуемых для рандомизации. Один участник исключен из анализа из-за потери маскировки.
В двойную слепую фазу испытания включено 43 пациента. К концу 12-недельного периода только 4 из 23 больных группы плацебо сохранили ответ ACR Pedi 30 и уровень С-РБ < 15 мг/л в сравнении с 16 из 20 пациентов группы тоцилизумаба (17% против 80% соответственно; р<0,0001). При этом уровень С-РБ и СОЭ оставались низкими в группе активной терапии, но повысились в группе контроля.
К моменту окончания 48-недельного периода открытой 3-й фазы исследования тоцилизумаб получали 48 из 50 включенных пациентов. Средняя длительность лечения составила 61 неделю. Число больных, достигших ACR Pedi 30, ACR Pedi 50 и ACR Pedi 70, составило 47 (98%), 45 (94%) и 43 (90%) детей соответственно. СОЭ снизилась в среднем на 34 мм/час (на 93,2%), уровень С-РБ – на 43,1 мг/л (на 99,7%). Концентрация гемоглобина увеличилась со 111 до 124 г/л, а содержание тромбоцитов снизилось с 418×109/л до 302×109/л. При этом все участники принимали стабильные дозы ГК на протяжении всех 3 фаз испытания.
За все время испытания не зарегистрировано ни одного случая смерти или развития синдрома макрофагальной активации. В течение двойной слепой фазы отмечено еще 2 серьезных побочных реакции: инфекционный мононуклеоз в группе тоцилизумаба и herpes zoster в группе плацебо; за время продленного открытого периода – один случай анафилактоидной реакции. Другие побочные явления, из которых наиболее часто регистрировались инфекции верхних дыхательных путей и гастроэнтерит, были легкими или умеренно выраженными и между группами не различались.
Выводы.
Результаты плацебо контролируемой и продленной открытой фазы исследования ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба у детей с системным вариантом ЮИА продемонстрировали устойчивое клиническое улучшение и благоприятный профиль эффективности/безопасности нового терапевтического подхода. Полученные данные могут быть шагом вперед в отношении лечения заболевания, контроль над которым до сих пор остается сложной задачей.
Источник.
Yokota S., Imagawa T., Mori M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. March 22, 2008; 371: 998–1006. Статья-источник. Medline абстракт.

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Ингибитор рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаб при системном варианте ювенильного идиопатического артрита продемонстрировал свою эффективность.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав