Методы и ход работы.

В Германии проведено многоцентровое исследование по применению интенсивной послеоперационной химиотерапии у 43 детей младше 3 лет. При операции стремились к максимальному удалению первичной опухоли. Операция заканчивалась установкой подкожного резервуара  Ommaya или Rickham, соединенного с передним рогом бокового желудочка. При гистологическом исследовании у 23 больных выявлена классическая медуллобластома, а у 20 – десмопластическая медуллобластома.

Больных подразделили на 3 группы, в зависимости от распространенности опухоли: 1-я группа (17 детей) с полным удалением опухоли, без макроскопических метастазов (стадия М0  или М1); 2-я группа (14 детей) с неполным удалением опухоли, но также без макроскопических метастазов; 3-я группа (12 детей) – с макроскопическими краниальными (М2) или спинальными (М3) метастазами, независимо от степени удаления первичной опухоли.

Полихимиотерапия  начиналась через 2-4 недель после операции, она состояла из трех двухмесячных циклов. Каждый цикл включал дробные интравентрикулярные введения метотрексата (2 мг в сутки – всего 36 введения за весь курс химиотерапии). У больных с вентрикулоперитонеальными или вентрикулоатриальными шунтами  такие введения применялись только при наличии метастазов.

Кроме того, указанные циклы химиотерапии включали внутривенные введения циклофосфамида, винкристина, метотрексата (с последующим введением лейковорина), карбоплатина, этопозида. Если после 3 циклов химиотерапии достигалась полная продолжительная ремиссия, лечение прекращали. В остальных случаях применяли повторную операцию, лучевую терапию или экспериментальную химиотерапию.

Для оценки распространенности и течения лейкоэнцефалопатии (осложнения терапии метотрексатом) применяли МРТ.

После лечения у больных проводилось детальное нейропсихологическое исследование с  определением уровня интеллекта (тест цветных прогрессивных матриц - Colored Progressive Matrices test, батарея оценки Kaufmann для детей – Kaufmann-Assessment Battery for Children () поределением уровня интеллектаейропсихологическое исследованиетакимиссия, лечение прекращали. ), с измерением сенсоримоторных функций (тест развития визуально-моторной интеграции - Developmental Test of Visual-Motor Integration).

Средний срок наблюдения за выжившими больными равнялся в 1-й группе - 7,1 лет (диапазон наблюдения - от 3,6 до 9,2 лет), во 2-й группе - 6,1 лет (от 2,7 до 10,2 лет), в 3-й группе - 5,5 лет (от 4,2 до 7,3 лет).

Результаты.

5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили, соответственно, в популяции исследования в целом 58±9% и 66±7%, в 1-й группе 82±9% и 93±6%, во 2-й группе 50±13% и 56±14%, в 3-й группе 33±14% и 38±15%.

21 (68%) из 31 больных 1-й и 2-й групп и 3 (25%) из 12 больных 3-й группы остаются в длительной ремиссии без лучевой терапии.

Общий ответ на химиотерапию составил 62% у 26 больных с остаточной опухолью или с метастазами после первичной операции. У 3 из 9 детей со стадией М1 спинномозговая жидкость была очищена от опухолевых клеток во время химиотерапии. У больных, без признаков опухоли после операции, на фоне химиотерапии не отмечалось рецидивов. У 29 детей, достигших полной ремиссии к концу химиотерапии, последующая 5-летняя выживаемость без прогрессирования была достоверно выше, чем у 14 больных, не достигших полной ремиссии к этому сроку (соответственно, 68±9% и 36±13%). Такая же закономерность отмечена и для общей выживаемости (77±8% у больных с полной ремиссией к концу химиотерапии и 34±13% у остальных пациентов).

Многофакторный анализ установил, что на прогноз влияют  гистология, наличие метастазов и  возраст. Риск рецидива или смерти был на 93% ниже при десмопластической медуллобластоме по сравнению с классической медуллобластомой (отношение рисков 0,07). У больных с макроскопическими метастазами (стадия М2-3) риск  рецидива или смерти оказался на 742% выше, чем у детей без макроскопических или микроскопических метастазов (стадия М0): отношение рисков 8,42. У пациентов с микроскопической диссеминацией по спинномозговой жидкости (стадия М1) риск  рецидива или смерти был также повышенным, но в меньшей степени - на 98% больше, чем у детей со стадией М0: отношение рисков 1,98. Риск рецидива или смерти был на 302% выше у детей, которым было <2 лет при постановке диагноза, чем у детей от 2 до 3 лет: отношение рисков 4,02.

На фоне химиотерапии больным требовалось в среднем 2 переливания эритроцитарной массы, 3 госпитализации по поводу  нейтропении или лихорадки; не отмечено ни одной смерти, связанной с терапией или с инфекцией.

Данные о токсичности интравентрикулярной химиотерапии имелись у 38 больных. У 33 (87%) из них ее побочных действий не отмечено. У 2 больных отмечались судорожные припадки, по времени не связанные с интравентрикулярным введением метотрексата. У 2 из 6 детей с вентрикулоперитонеальными шунтами развился цитостатический асцит.

У 23 детей во время и после лечения проводилась МРТ головного мозга. У 19 из них при МРТ отмечены признаки лейкоэнцефалопатии без клинических проявлений: слабо выраженные у 4 больных, умеренные у 9, тяжелые у 6. Выраженность лейкоэнцефалопатии достигла максимума через 1 год после лечения, при последующем наблюдении она уменьшилась у 10 пациентов, а у 8 детей оставалась стабильной.

Детальное нейрофизиологическое исследование выполнено у 14 детей в среднем через 4,8 лет (от 3,9 до 8,1 лет) после постановки диагноза. Средние показатели IQ у них были достоверно ниже, чем у здоровых сверстников (баллы Т: 45±9 против 53±8 при тесте цветных прогрессивных матриц; 39±8 против 52±13 при тесте развития визуально-моторной интеграции). Но все же у больных в настоящем исследовании, не получивших лучевой терапии, общий интеллектуальный уровень оказался достоверно выше, чем у детей из предыдущих исследований, которым было проведено облучение без интравентрикулярных введений метотрексата.

Выводы.

Полученные результаты (5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость) были не хуже,  чем в предыдущих исследованиях, в которых использовалась сочетание лучевой терапии и химиотерапии, либо только химиотерапия. Особенно многообещающими выглядят результаты у больных без макроскопических метастазов при  постановке диагноза.  Данные нейрофизиологических тестов в отделенные сроки после лечения свидетельствуют, что в раннем детском возрасте предложенная методика лечения оказывает меньшее повреждающее действие на ЦНС, чем облучение.

Источник.