Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

При легочной гипертензии бозентан следует назначать раньше. Данные исследования EARLY. Печатать
09.07.08
У больных артериальной легочной гипертензией (ЛГ) антагонист рецепторов эндотелина А и В бозентан (bosentan) уже продемонстрировал свою эффективность в отношении замедления клинического ухудшения, улучшения физической работоспособности и показателей гемодинамики. Однако большинство изученных пациентов находились в выраженной стадии заболевания, соответствующих III–IV функциональным классам (ФК) по классификации ВОЗ. В исследовании EARLY (endothelin antagonist trial in mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension) проверялась эффективность бозентана у пациентов с легкой симптомной ЛГ II ФК по ВОЗ.
Методы и ход исследования.
Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание EARLY проводилось в 52 центрах 21 страны. Включались больные в возрасте старше 12 лет с диагнозом идиопатической ЛГ, семейной ЛГ, ЛГ, связанной с ВИЧ инфекцией, приемом анорексигенных препаратов, дефектом межпредсердной перегородки (< 2 см в диаметре) или межжелудочковой перегородки (< 1 см в диаметре), открытым артериальным протоком, заболеваниями соединительной ткани или аутоиммунной патологией. Кроме II ФК по ВОЗ, критериями вхождения были: дистанция 6-минутной ходьбы менее 80% от должной или менее 500 м в сочетании с индексом одышки по Боргу (Borg dyspnoea index) 2 балла и более и легочным сосудистым сопротивлением ≥ 320 дин/с/см5.
Во время исследования прием всех препаратов, одобренных для лечения ЛГ, включая простаноиды и другие антагонисты рецепторов эндотелина, запрещался. Поскольку ингибитор фосфодиэстеразы-V силденафил* был одобрен к применению при ЛГ во время хода испытания, в протокол была внесена поправка, разрешающая его использование. Также дозволялся прием антикоагулянтов и антагонистов кальция, если они принимались не менее 1 месяца до испытания, и дозы в течение испытания оставались стабильными.
Пациенты были рандомизированы в группу бозентана (начальная доза – 62,5 мг внутрь дважды в сутки в течение 4 недель с титрованием до 125 мг дважды в сутки у больных с массой тела ≥40 кг) и в группу плацебо. Длительность испытания составила 6 месяцев. Первичными конечными точками исследования были: 1) легочное сосудистое сопротивление через 6 месяцев терапии (выраженное в процентах к исходному); 2) изменение дистанции 6-минутной ходьбы через 6 месяцев испытания. Легочное сосудистое сопротивление рассчитывалось по формуле: (среднее давление в легочной артерии - давление заклинивания в легочной артерии) × 80 / сердечный выброс. Вторичные конечные точки: время до клинического ухудшения; динамика ФК по ВОЗ, индекса одышки Борга, общего легочного сопротивления, среднего давления в легочной артерии, сердечного индекса, насыщения кислорода в венозной крови.     
Результаты.
Всего рандомизировано 185 пациентов: 93 – в группу бозентана, 92 – в группу плацебо. Средний возраст участников составил около 45 лет. Идиопатическая ЛГ отмечена у примерно 60% больных, врожденные пороки сердца – у 17%, заболевания соединительной ткани – у 17%. Силденафил получали примерно 15% человек в каждой группе. 22 пациента прекратили прием препаратов изучения. Через 20 недель испытания 90% больных принимали бозентан. через 24 недели – 86%.
Анализ первой первичной конечной точки выполнен у 168 участников (80 в группе бозентана и 88 в группе контроля). За 6 месяцев исследования легочное сосудистое сопротивление при терапии бозентаном составило 83,2% от исходного уровня против 107,5% в группе плацебо (разница -22,6%; 95% доверительный интервал [ДИ] от -33,5 до -10,0; р<0,0001 в пользу бозентана). Подобная тенденция отмечена в подгруппах больных, принимавших и не принимавших силденафил (соответственно: -20,4%; 95% ДИ -43,9–13,0; р=0,0478; -23,1%; 95% ДИ -35,1–-8,9; р<0,0001).
Динамика дистанции 6-минутной ходьбы оценена у 177 пациентов. Средняя дистанция в группе бозентана увеличилась на 11,2 м (95% ДИ от -4,6 до 27,0) и снизилась на 7,9 м в контрольной группе (95% ДИ -24,3–8,5). Тем не менее различия между группами не достигли статистической значимости (разница – 19,1; 95% ДИ -3,6–41,8; р=0,758), также как среди принимавших силденафил (р=0,8551) и не принимавших его (р=0,0795). Сходная динамика первичных конечных точек прослежена у больных первичной ЛГ и другими причинами ЛГ, хотя исследование не имело достаточной мощности для оценки подгрупп.
В группе бозентана в сравнении с контролем отмечена бóльшая задержка до развития ухудшения заболевания (р=0,0114), меньшая частота прироста ФК по ВОЗ (3,4% против 13,2%; р=0,0285), лучшие показатели динамики гемодинамических параметров (давление в легочной артерии: -2,7 мм рт. ст. против 3,0 мм рт. ст.; р<0,001; сердечный индекс: 0,09 л/мин/м2 против -0,15 л/мин/м2 ; р=0,025; сатурация кислорода в венозной крови: 1,2% против -3,5%; р=0,002), большее снижение уровня предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP (разница – 471 пг/л; р=0,0003 в пользу бозентана). Кроме того, в группе активной терапии отмечено лучшее качество жизни по опроснику SF-36 (р=0,0244). Однако не выявлено достоверных межгрупповых различий в отношении индекса одышки по Боргу.
Серьезные побочные реакции отмечены у 12 пациентов в группе бозентана и у 8 больных в контроле. Наиболее частыми причинами побочных реакций в группе активной терапии были синкопе, в группе плацебо – ухудшение правожелудочковой недостаточности. После завершения испытания всего 157 пациентов были переведены на открытый прием бозентана. За время наблюдения в среднем 19,5 месяцев побочные реакции, связанные или возможно связанные с терапией, развились еще у 7 больных, включая 3 случая нарушения функции печени (которая нормализовалась после отмены бозентана).
Выводы.
В испытании EARLY показано:
1) что у пациентов ЛГ с ФК II по ВОЗ без лечения наблюдается прогрессирование заболевания по клиническим и гемодинамическим параметрам без значительного ухудшения физической работоспособности;
2) терапия бозентаном в сравнении с плацебо сопровождается снижением легочного сосудистого сопротивления, замедлением клинического ухудшения, меньшей прогрессией ФК без достоверного влияния на толерантность к физической нагрузке;
3) терапия бозентаном может быть показана у пациентов с мягкой симптомной ЛГ II ФК по ВОЗ.
Источник.
Galiи N., Rubin L.J., Hoeper M.M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. June 21, 2008; 371: 2093–100. Статья-источник. Medline абстракт.

* См. также:

Новый препарат для терапии легочной гипертензии. Данные испытания STRIDE-2.

Силденафил эффективен при артериальной легочной гипертензии.

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow При легочной гипертензии бозентан следует назначать раньше. Данные исследования EARLY.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав