Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

В испытании ANDROMEDA применение дронедарона у больных систолической сердечной недостаточностью привело к раннему увеличению смертности. Печатать
16.07.08
У больных тяжелой сердечной недостаточностью (СН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) часто наблюдаются желудочковые нарушения ритма сердца и внезапная смерть. Антиаритмические препараты III класса уменьшают количество желудочковых аритмий и теоретически могут снизить риск внезапной смерти. Тем не менее, это предположение не подтвердилось в клинических исследованиях, вероятно из-за развития проаритмических или токсических эффектов.
Дронедарон, новый антиаритмический препарат с электрофизиологическим профилем,

 сходным с амиодароном, но лишенный молекулы йода, уже показал свою эффективность для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий*. Дронедарон оказывает незначительное влияние на интервал QT, и его проаритмический эффект пока не был установлен. В этой связи европейские ученые провели двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное испытание ANDROMEDA (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease), в котором проверялась гипотеза, что назначение дронедарона у больных систолической СН будет приводить к снижению частоты госпитализаций и, возможно, уменьшит риск аритмической смерти.   
Методы и ход исследования.
Испытание проводилось в 72 госпиталях Дании, Швеции, Норвегии, Польши, Нидерландов и Венгрии, начиная с 12 июня 2002 г., но из-за проблем безопасности было преждевременно оставлено в январе 2003 г.
В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше, госпитализированные с СН III–IV класса по NYHA, либо с пароксизмальным ночным диспноэ, зафиксированными в течение месяца до поступления. Обязательным дополнительным критерием включения была ФВ ЛЖ ≤ 35%, рассчитанная косвенно по индексу нарушений локальной сократимости (ИНЛС [wall-motion index] ≤1,2), как это проводилось в испытании TRACE**, но с использованием 16-сегментарной модели ЛЖ. Исключались пациенты с острым инфарктом миокарда в течение 7 суток; брадикардией <50 ударов в минуту; интервалом PR > 0,28 с; синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой 2 и 3 степени без электрокардиостимулятора; анамнезом тахикардии типа пируэт; корригированным интервалом QT >500 мс; калиемией <3,5 ммоль/л; использованием антиаритмиков I и III классов; острым отеком легких за предшествующие 12 часов; запланированной или недавней реваскуляризацией миокарда; острым миокардитом; клинически значимой внутрисердечной обструкцией; другими серьезными заболеваниями; беременностью или лактацией. Состояние функции почек не являлось ограничением к включению в испытание.
Не позднее 7 суток госпитализации участники рандомизировались в группу дронедарона (по 400 мг дважды в сутки) и группу контроля (плацебо) в соотношении 1:1. Контрольные обследования проводились на 5±2 сутки, 1 и 3 месяца после рандомизации. Последующие визиты планировались каждые 3 месяца.
Первичная конечная точки испытания включала смерть от любой причины и госпитализации по поводу ухудшения СН. Вторичные конечные точки: общая смертность, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой причины, госпитализации по поводу СН, появление фибрилляции или трепетания предсердий, смерть от аритмии, внезапная смерть.
Результаты.
Запланированная длительность испытания составляла 2 года. Каждый участник должен был принимать дронедарон или плацебо не менее 12 месяцев. Однако уже через 7 месяцев после включения первого пациента исследование было остановлено из-за увеличения числа смертей в группе дронедарона.
Всего было включено 627 пациентов: 310 – в группу дронедарона, 317 – в группу плацебо. Обе группы были сопоставимы по клинико-демографическим показателям: средний возраст – 72 года; мужчины – около 75%; перенесенный инфаркт миокарда – около 50%; диабет – около 20%; средняя длительность СН – более 20 месяцев; фибрилляция предсердий при включении – около 25%; ИНЛС – 0,9; СН III–IV класса по NYHA – около 60%.
Зарегистрировано 37 смертельных исхода: 25 в группе дронедарона против 12 в группе плацебо (отношение рисков [ОР] – 2,13; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,07–4,25; р=0,03). Среди причин смерти в группе дронедарона чаще встречались прогрессирующая СН (10 случаев против 2 в контроле) и документированная аритмия (6 случаев против 2). Еще через 6 месяцев уже после прекращения применения препаратов испытания различия в общей смертности между группами сравнялись: 45 смертей в группе дронедарона против 39 смертей в контрольной группе (ОР – 1,13; 95% ДИ 0,73–1,74; р=0,60). Подгрупповой анализ показал, что риск смерти, связанный с дронедароном, был выше у пациентов с худшей систолической функцией ЛЖ (для ИНЛС <1,0 в сравнении с плацебо ОР – 4,61; р=0,05; для ИНЛС ≥1,0 ОР – 1,05; р>0,05).
Частота первичной комбинированной конечной точки (общая смертность и госпитализации в связи с СН) между группами не различалась: 17,1% в группе дронедарона против 12,6% в контроле (ОР – 1,38; 95% ДИ 0,92–2,09; р=0,12). Еще через 6 месяцев после прекращения испытания данный показатель практически стал одинаковым: 23,9% против 22,7% соответственно (ОР – 1,09; 95% ДИ 0,79–1,51; р=0,60).
Терапия дронедароном сопровождалась некоторым увеличением числа первой госпитализации по поводу острой сердечно-сосудистой причины (р=0,02), в основном из-за ухудшения СН.
Среди серьезных побочных реакций обнаружено только одно различие между группами. При приеме дронедарона чаще развивалось увеличение уровня креатинина сыворотки: 8 случаев против ни одного в контроле (р=0,01). Не зарегистрировано ни одного случая развития желудочковой тахикардии типа пируэт.
Выводы.
В испытании ANDROMEDA обнаружено, что у больных с тяжелой СН и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ применение дронедарона привело к раннему увеличению смертности. 
Причины увеличения риска смерти при терапии дронедароном остались невыясненными. Однако три факта авторы считают установленными. Во-первых, в группе дронедарона было больше смертей, связанных с СН; во-вторых, риск смерти был выше у пациентов с более нарушенной функцией ЛЖ; в-третьих, прием дронедарона сопровождался несколько большей частотой госпитализаций по поводу СН. Вполне возможно, что препарат прямо или косвенно может ухудшать течение СН, особенно у больных с тяжелой дисфункцией ЛЖ. С другой стороны, поскольку различия в числе смертельных исходов между группами в абсолютном выражении составили только 13 случаев, не исключено, что они были случайными, а испытание прекращено преждевременно. Поэтому, можно допустить, что делать истинное заключение об эффективности препарата пока преждевременно.
Тем не менее, заключают исследователи, факты, полученные в испытании ANDROMEDA, говорят о том, что у больных с тяжелой систолической СН дронедарон не должен применяться. В дальнейших исследованиях следует оценить его безопасность в других группах пациентов и его влияние на функцию почек, включая эффект на экскрецию других лекарственных препаратов.   
Источник.
Køber L., Torp-Pedersen C., McMurray J.J.V et al. Increased Mortality after Dronedarone Therapy for Severe Heart Failure. N Engl J Med. June 19, 2008;358:2678-87.
Статья-источник. Medline абстракт.

* См. 

Дронедарон – новый эффективный препарат для поддержания синусового ритма у больных с фибрилляцией предсердий. Данные испытаний EURIDIS и ADONIS.

 

**В испытании TRACE каждому сегменту ЛЖ при эхокардиографии присваивался балл, согласно его сократимости: гиперкинез – 3 балла; нормокинез – 2 балла; гипокинез – 1 балл; акинез – 0 баллов; дискинез – -1 балл. ИНЛС рассчитывался как сумма баллов, деленная на число сегментов (ссылка)

 


Главная страница arrow Кардиология arrow В испытании ANDROMEDA применение дронедарона у больных систолической сердечной недостаточностью привело к раннему увеличению смертности.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав