|
|
|
|
Амфотерицин В в повышенной дозе способствует быстрой санации ликвора у больных с криптококковым менингитом на фоне ВИЧ-инфекции. |
|
|
16.07.08
|
Криптококк (Cryptococcus newoformans) является частым возбудителем менингита у больных с ВИЧ-инфекцией. Текущие клинические рекомендации предпочитают двухнедельный курс амфотерицина B (амфоВ; 0,7-0,8 мг/кг) и флуцитозина с переходом в дальнейшем на длительный прием флуконазола. Однако результаты такой схемы лечения не идеальные: криптококк долго обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ), многие больные умирают или остаются инвалидами. В журнале Clinical Infectious Disieases за 1 июля 2008 г. опубликованы результаты исследования группы ученых во главе с Tihana Bicanic из Кейптауна (ЮАР), в котором они испытывали амфоB в повышенной дозировке в комбинации с флуцитозином.
Методы и ход исследования.
Открытое рандомизированное контролированное испытание проходило с мая 2005 по июнь 2006 гг. в больнице второго уровня в Кейптауне. Принимались больные с ВИЧ-инфекцией, впервые заболевшие криптококковым менингитом (КМ). Криптококк контрастировали в мазке СМЖ и подтверждали в посеве. Среди критериев исключения: АЛТ в ≥ 5 раз выше нормы, абсолютное число нейтрофилов в периферической крови менее 500×106 на литр, тромбоцитов - менее 50000×106 на литр; беременность, лактация; предшествующая непереносимость флуцитозина, применение антиретровирусной терапии (АРТ). Больных рандомизировали в две группы. В группе №1 амфоВ (amfothericine B deoxycholate, Fungizone, производства Bristol-Myers Squibb) назначался по 0,7 мг/кг в сутки. В группе №2 АмфоВ назначали в дозе 1 мг/кг в день. Больные обеих групп получали флуцитозин (flucytosine, производства Valeant Pharmaceuticals, Калифорния, США). Такое лечение продолжалось две недели, затем больные переводились на флуконазол (fluconazole, Diflucan, компании Pfizer), 400 мг в сутки на протяжении 8 недель с переходом на поддерживающую дозу в 200 мг. Ежесуточно, если не было противопоказаний, больным вводили в/в по 1000 мл физиологического р-ра, для профилактики токсических реакций от АмфоВ. Контрольные люмбальные пункции делали на 3, 7 и 14 дни; при высоком (> 35 см водн.ст.) давлении открытия или клинических признаках высокого внутричерепного давления, пункции делали и в другие дни. Если креатинин крови превышал 220 мкмоль/л оба противогрибковых препарата отменяли, и больного переводили на флуконазол. АРТ начинали через 4 недели после старта противогрибкового лечения, последний осмотр больного производился через год. Основная конечная точка: показатель РФА, ранняя фунгицидная активность, то есть быстрота снижения числа колониеобразующих единиц (КОЕ) криптококка в ликворе. Среди вторичных исходов: нарушение функции почек, анемия, летальность к 2 и 10-й неделям, долговременное выживание на АРТ.
Результаты.
Всего в исследование включены 64 больных, все с положительными мазком СМЖ и посевом на криптококк: 30 в группу №1 и 34 в группу №2. Медиана длительности наблюдения выживших составила 12 мес. (межквартильный интервал, МКИ 11–13 мес.). Ко времени диагностики КМ наличие ВИЧ-инфекции было подтверждено у 54 (84%) участников.
Значимых различий по факторам неблагоприятного исхода КМ, как то нарушение сознания (балл по шкале комы Глазго < 15 у 8 больных), нагрузка СМЖ криптококками (медиана 174750 КОЕ/мл, МКИ 19063–856250), плеоцитоз (медиана 17 на куб.мм, МКИ 1–55), давление открытия СМЖ (медиана 20 мм водн. столба, МКИ 10-29), равно как и под подсчету CD4 (медиана - 38 клеток на 1 мкл) и вирусной нагрузке (медиана 150 тыс. на 1 мл), между группами не было.
Результаты в группе №2 оказались лучше. Средняя РФА составила -0,56 ± 0,24 log КОЕ в группе №2 и -0,45 ± 0,16 log КОЕ СМЖ в сутки (p = 0,05). РФА зависела от дозы АмфоB (разница в 0,11 log КОЕ/сутки, 95% доверительный интервал, ДИ 0–0,22, p = 0,05) и изначального числа КОЕ СМЖ. В анализе с применением линейной регрессии оба этих фактора независимо ассоциировались с РФА. РФА в группе №2 была выше: разница 0,12 log КОЕ/мл СМЖ в сутки (95%ДИ, 0,02–0,23, p = 0,02). Ни пол, ни число CD4, ни другие факторы на РФА не влияли. Значимых различий по выживаемости между группами не было. Летальность составила 6% (4/64 пациентов) ко второй неделе и 24% (15/63) - к десятой. Через полгода и через год в живых оставались 68% и 60% больных соответственно.
Оба режима дозировки переносились хорошо, значимых различий по нарушению функции почек между группами не было, а диализ не потребовался никому. Часто наблюдалась анемия: снижение гемоглобина более чем на 20 мг/л отмечено у 50% и 71% больных в группах №1 и №2 соответственно (различие не значимо, p = 0,2). При однофакторном анализе с падением гемоглобина ассоциировались группа и пол больных, более тяжелая анемия наблюдалась в группе №2 (разница в 9%, 95%ДИ 2--15%, p = 0,01) и у женщин: разница в 10% (95%ДИ 4–17%, p = 0,002). При многофакторном анализе различие по полу оставалось: разница 9% (95% ДИ 2-15%, p = 0,01). Значимость принадлежности к лечебной группе была пограничной: разница составила 6% (95% ДИ 0,1–13%, p = 0,05). У 14 больных группы №1 и 20 из группы №2, у которых были известны креатинин и гемоглобин, через две недели после отмены амфоВ и флюцитозина и перехода на флуконазол поражение почек и анемия регрессировали. Медиана креатинина до лечения, на второй и на четвертой неделях составила 65, 104 и 81 мкмоль/л соответственно, а гемоглобина - 104, 77 и 85 г/л. Прекратили прием исследуемых препаратов вследствие неблагоприятных событий 6 человек (9%). У двоих отмечался подъем креатинина (229 мкмоль/л в группе №1 на 7-й день и 231 мкмоль/л в группе №2 на 9-й день), у одного пациента в группе №2 развился тяжелый гепаторенальный синдром (подъем креатинина с 64 до 392 мкмоль/л) и АлТ с 33 до 890 МЕ, в первый же день лечения. Двоим больным из второй группы отменили препараты вследствие анемии (48 и 55 г/л), первому перелили две дозы крови, второго лечили препаратами железа. Флуцитозин отменили из-за тромбоцитопении (падение с 60000 до 26000) на 4-й день у одного пациента, у которого количество тромбоцитов стало нарастать после начала АРТ.
Выводы.
Авторы исследования показали, что амфоВ в повышенной дозе (1 мг/кг) в комбинации с флуцитозином быстрее очищает СМЖ от криптококков. Небольшой размер исследования не позволяет судить о различиях в частоте токсических осложнений между группами, однако препарат переносился неплохо, а с осложнениями удалось справиться. В сопутствующей редакционной статье д-р William G. Powderly из университета в Дублине (Ирландия) предостерегает от преждевременного внедрения схемы повышенной дозировки амфоВ в широкую практику из соображений токсичности. Он подчеркивает, что для развивающихся стран амфоВ слишком дорог, а флуцитозин и вовсе малодоступен, поэтому лучше предотвращать развитие криптококкового менингита путем широкого доступа к АРТ.
Источник.
Bicanic T et al. High-dose amphotericin B with flucytosine for the treatment of cryptococcal meningitis in HIV-infected patients: a randomized trial. Clin Infect Dis. 2008 Jul 1;47(1):123-30. Статья-источник. Medline абстракт.
|
|
Главная страница  Онкология Амфотерицин В в повышенной дозе способствует быстрой санации ликвора у больных с криптококковым менингитом на фоне ВИЧ-инфекции.
|
|
|
|
|
