|
|
|
|
Гормональная заместительная терапия сопровождается увеличением риска тромбоэмболических осложнений, что не регистрируется при использовании трансдермальных форм эстрогенов. |
|
|
13.08.08
|
Гормональная заместительная терапия (ГЗТ) способствует улучшению качества жизни пациенток с симптомами гипоэстрогении. Несмотря на полученные в последнее время доказательства в отношении того, что риск длительного использования ГЗТ превосходит ожидаемые преимущества, большое количество женщин по – прежнему продолжают прием эстроген – содержащих препаратов. В числе преимуществ ГЗТ необходимо отметить снижение риска развития остеопороза и связанных с ним переломов. С другой стороны, существуют объективные доказательства, что применение ГЗТ сопровождается повышенным риском в отношении рака молочной железы (РМЖ), тромбоэмболических осложнений (ТЭО), ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта.
В большинстве исследований, посвященных ТЭО, пациентки получали ГЗТ изолированно эстрогенами либо в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом. В опубликованных работах, однако, не сравниваются различные схемы ГЗТ, в частности, применяемые в ряде стран Европы. Кроме того, в последнее время появились сообщения, указывающие на взаимосвязь способа введения эстрогенов с риском развития ТЭО.
Настоящий систематизированный обзор выполнен с целью оценки риска ТЭО среди пациенток, получающих ГЗТ.
Методы и ход исследования.
Произведен поиск публикаций в электронной базе данных Medline в период с 1974 по 2007 годы с использованием ключевых слов, сопряженных с ГЗТ. Дополнительно осуществлялся отбор оригинальных статей, опубликованных после 1970 г., на основании оценки литературных ссылок, указанных в работах.
На основании поиска в электронной базе данных идентифицировано 1890 публикаций. Впоследствии включены статьи, опубликованные только на английском языке. Исключались работы, не содержащие информации о ГЗТ, исследования по контрацепции и общей биологии. Далее исключены обзорные публикации и работы, в которых не оценивался риск развития ТЭО. Критериям для включения в мета – анализ соответствовали 24 исследования (9 – рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), 12 исследований типа «случай – контроль», 3 проспективных когортных исследования). Среди отобранных работ проведена оценка методологического качества исследования, что оказало влияние на включение их в анализ.
Для проведения анализа в отобранных публикациях оценивались сведения в отношении ГЗТ (путь введения и тип эстрогенов, варианты дозирования гормонов и длительность лечения) и ТЭО (идиопатический или вторичный характер, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, метод верификации диагноза ТЭО).
Результаты.
Среди описательных методологически качественных работ одно когортное и семь исследований типа «случай – контроль» соответствовали критериям включения в мета – анализ. Во всех исследованиях оценивался риск ТЭО. Эстрогены назначались перорально во всех работах, но в четырех их них – также трансдермально. Применялись различные препараты эстрогенов - 17β – эстрадиол, конъюгированные (КЭ) либо эстерифицированные эстрогены. Пациентки классифицировались, как «принимающие препараты», если они использование ГЗТ прекращено не более чем за 6 месяцев до включения в первичное исследование.
В большинстве работ в качестве конечной точки принимался впервые в жизни зарегистрированный эпизод ТЭО, без учета факторов риска. В одном из исследований в качестве конечной точки рассматривался впервые в жизни зарегистрированный эпизод только тромбоэмболии ветвей легочной артерии, в другом – только венозный тромбоз. Верификация диагноза осуществлялась с помощью ультразвукового исследования (в отношении венозного тромбоза) и лучевых методов обследования легких (в отношении тромбоэмболии легочной артерии).
Среди РКИ одно из первых исследований опубликовано в 1995 г. и посвящено применению у пациенток в постменопаузе комбинации эстрогенов и гестагенов (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial – PEPI). Оценивалось влияние ГЗТ как фактора риска по развитию сердечно – сосудистой патологии среди 875 здоровых женщин в постменопаузе. Пациентки получали либо плацебо, либо КЭ в дозе 0,625 мг/сутки как изолированно, так и в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом или микронизированным прогестероном. В течение трех лет наблюдения ТЭО зарегистрированы у 4 пациенток основной группы и ни в одном случае в группе плацебо.
В 1998 г. опубликовано первое исследование по изучению влияния ГЗТ на рецидиве ИБС (Heart and Estrogen/|Progestin Replacement Study – HERS). В исследование были включены 2763 женщины в постменопаузе, со средним возрастом 66,7 лет, с интактной маткой. Пациентки получали плацебо либо КЭ (0,625 мг/сутки) в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом (2,5 мг/сутки). ТЭО зарегистрированы у 34 пациенток основной и 12 – контрольной групп.
В рандомизированном, двойном слепом исследовании сравнивалось влияние комбинации 2 мг/сутки эстрадиола и 1 мг/сутки норэтистерона с плацебо у женщин в постменопаузе на развитие ТЭО, при наличии в анамнезе подобных состояний (Estrogen in Venous Thromboembolism Trial – EVTET). В среднем через 1 год и 4 месяца от начала наблюдения исследование было прекращено: часто регистрировались рецидивы ТЭО в основной группе (8 и 1 случаев).
Влияние ГЗТ на развитие коронарного атеросклероза оценено у 309 женщин в постменопаузе, с подтвержденным коронарографией диагнозом ИБС (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial – ERA). Пациентки получали плацебо либо изолированно КЭ (0,625 мг/сутки) или в сочетании с медрокипрогестерона ацетатом (2,5 м/сутки). ТЭО в течение 3,2 лет наблюдения зарегистрированы у 5 пациенток, получавших изолированно КЭ, у 2 – принимавших комбинированный эстроген – гестагенный препарат, и у 1 пациентки, получавшей вначале изолированно КЭ, а затем – плацебо.
В исследовании «Women’s Oestrogen for Stroke Trial» (WEST) оценивалось значение ГЗТ для вторичной профилактики мозговых сосудистых заболеваний. Включено 664 женщины в постменопаузе (средний возраст 71 год), перенесшие ишемический инсульт либо транзиторное ишемическое нарушение. Пациентки получали 1 мг/сутки 17β – эстрадиола либо плацебо. ТЭО зарегистрированы у 3 пациенток основной и у 4 – плацебо группы.
В британском исследовании оценивалось влияние ГЗТ на рецидив ИБС у женщин в постменопаузе, перенесших острый инфаркт миокарда (Oestrogen in the Prevention of Reinfarction Trial – ESPRIT). Под наблюдением находились 1017 женщин в возрасте от 50 до 69 лет. Пациентки получали 2 мг/сутки эстрадиола валеарата либо плацебо. ТЭО зарегистрированы соответственно у 2 и 1 пациентки из сравниваемых групп.
В исследование «Инициатива Здоровья Женщины» (Women’s Health Initiative – WHI) включены женщины в постменопаузе (возраст от 50 до 79 лет), среди которых оценивались риски развития ИБС, РМЖ и рака коло – ректальной зоны, переломов. 16608 пациенток получали 0,625 мг/сутки КЭ в сочетании с 2,5 мг/сутки медроксипрогестерона ацетата либо плацебо. ТЭО зарегистрированы у 151 пациентки основной и 67 – контрольной групп.
Во второй части этого же исследования (WHI) 10739 пациенток после перенесенной гистерэктомии получали также изолированно КЭ в дозе 0,625 мг/сутки либо плацебо. Соответственно, в основной и плацебо – группах зарегистрировано 167 и 76 случаев ТЭО.
Оценка длительного применения эстрогенов с целью ГЗТ предпринята в многоцентровом исследовании «Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause» (WISDOM). Возраст женщин составил от 50 до 69 лет. Пациентки получали изолированно 0,625 мг/сутки КЭ или в сочетании с 2,5 мг/сутки медроксипрогестерона ацетатаом, либо плацебо. Проведение ГЗТ планировалось в течение 10 лет, однако, исследование было досрочно остановлено в связи с публикацией результатаов WHI. Средний срок наблюдения составил 11,9 месяцев, при этом ТЭО были зарегистрированы у 22 паценток, полчавших ГЗТ, и только у 3 – в плацебо – группе.
В описательных исследованиях риск развития ТЭО находился в зависимости от способа введения эстрогенов. Кроме того, потенциальный риск оценивался в зависимости от особенностей проводимого лечения и характера осложнений (первичные либо вторичные). Относительный риск (ОР) ТЭО при пероральном применении эстрогенов составил 2,5 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,9 – 3,4), а при использовании трансдермальных форм – ОР – 1,2 (95%ДИ – 0,9 – 1,7). Для РКИ риск ТЭО при пероральном использовании эстрогенов составил ОР – 2,1 (95%ДИ – 1,4 – 3,1). Оральное использование эстрогенов для обоих типов исследований в целом сопровождалось достоверным увеличением риска – ОР – 2,1 (95%ДИ – 1,4 – 3,1), что достоверно выше, чем при трансдермальном использовании препаратов (р<0,001).
Зависимость риска ТЭО от типа препарата отмечена всего в одном исследовании: эстерифицированные эстрогены характеризовались меньшим риском в сравнении с КЭ. Также не обнаружено достоверных различий изменения степени риска при пероральном применении изолированно только эстрогенов (ОР – 2,2; 95%ДИ – 1,6 – 3,0), либо при комбинации их с гестагенами (ОР – 2,6; 95%ДИ – 2,0 – 3,2).
Применение ГЗТ в анамнезе не сопровождалось увеличением риска ТЭО осложнений (ОР – 1,2; 95%ДИ – 0,9 – 1,7). Наибольшая степень риска зарегистрирована в течение первого года применения ГЗТ (ОР – 4,0; 95%ДИ – 2,9 – 5,7), с достоверным снижением в дальнейшем (ОР – 2,1; 95%ДИ – 1,3 – 3,8; р<0,05).
При ограничении анализа впервые в жизни зарегистрированным эпизодом ТЭО, достоверное увеличение риска установлено в отношении пероральных препаратов (ОР – 3,1; 95%ДИ – 2,3 – 4,1), а при использовании трансдермальных эстрогенов риск практически не менялся.
В описательных исследованиях зарегистрирована одинаковая степень риска при применении ГЗТ в отношении развития тромбоза глубоких вен (ОР – 2,8; 95%ДИ – 1,9 – 4,0) и тромбоэмболии легочной артерии (ОР – 2,7; 95%ДИ – 1,1 – 2,5). Данные результаты подтверждены впоследствии при анализе РКИ.
В 4 исследованиях типа «случай – контроль» и в обоих исследованиях WHI учитывались тромбофилические состояния – мутация фактора V Leiden и гена протромбина G20210A. Наличие данных мутаций сочеталось увеличением риска ТЭО (ОР – 3,3; 95%ДИ – 2,6 – 4,1), а в сочетании с ГЗТ, особенно при использовании КЭ, обнаруженное еще большее увеличение степени риска (ОР – 8,0; 95%ДИ – 5,4 – 11,9). Только в одном исследовании оценивалась степень риска осложнений при сочетании тромбофилических состояний с применением трансдермальных эстрогенов. При этом также установлено существенное увеличение степени риска ТЭО (ОР – 4,4; 95%ДИ – 2,0 – 9,9) в сравнении с группой пациенток, не получавших эстрогены.
Увеличение индекса массы тела (избыточный вес) сопровождается повышением риска ТЭО (ОР – 2,6; 95%ДИ – 2,1 – 3,3), особенно в сочетании с применением пероральных эстрогенов с целью ГЗТ (ОР – 5,4; 95%ДИ – 2,9 – 10,0). Однако, в одном из исследований не обнаружено дополнительного увеличения риска ТЭО при использовании трансдермальных эстрогенов.
Выводы.
Применение с целью ГЗТ пероральных эстрогенов увеличивает риск развития ТЭО в 2 - 3 раза. Наиболее существенное увеличение риска отмечается в течение первого года применения препаратов и среди пациенток, имеющих факторы, предрасполагающие к ТЭО. Увеличения риска не обнаружено при использовании тансдермальных эстрогенных препаратов.
Возможные ограничения исследования – сравнительно небольшое количество данных о применении трансдермальных форм эстрогенов, недоучет влияния гестагенных компонентов препаратов, различия в методологических подходах в анализируемых работах.
По мнению авторов, применение трансдермальных форм эстрогенов может улучшить эффективность ГЗТ без существенного увеличения риска, связанного с приемом препаратов, особенно среди пациенток, предрасположенных к ТЭО.
Требуются дальнейшие исследования в отношении безопасности применения трансдермальных форм эстрогенов, определения оптимальных препаратов эстрогенов и гестагенов и их дозирования, - считают исследователи.
Источник.
Canonico M. et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336;1227-1231. Medline абстракт.
|
|
Главная страница  Гастроэнтерология Гормональная заместительная терапия сопровождается увеличением риска тромбоэмболических осложнений, что не регистрируется при использовании трансдермальных форм эстрогенов.
|
|
|
|
|
